Настоящи данни за ваксиналните алуминиеви адюванти

алуминиеви адюванти

алуминиеви адюванти

Алуминиевите соли са въведени във ваксините през 1926 г. от Alexander Glenny. Основните алуминиеви съединения, използвани като ваксинални адюванти за усилване на имунния отговор към ваксино-съдържащите се антигени, сa кристален алуминиев оксихидроксид или аморфен алуминиев хидроксифосфат. Слабо разтворимите адсорбенти се предлагат на пазара като алуминиев хидроксиден гел (Alhydrogel) и алуминиев фосфатен гел (Adju-Phos). В последно време се прилагат също аморфен алуминиев хидроксифосфат сулфат (AAHS) и „адювантна система 04“ (AS04), състояща се от алуминиев хидроксид и 3-O-дезацил-4’-монофосфорил липид A (MPL). Първият използван алуминиев адювант е алуминиевият калиев сулфат, заменен впоследствие поради неговите лоши имуногенни ефекти. Въпреки дългогодишното широко приложение на ваксиналните адюванти, залегналите механизми в основата на техния адювантен ефект, както и възможните нежелани последствия, остават слабо разбрани. Алуминиевите адюванти са приемани за „безопасни“ без убедителни доказателства за това. Едва в последното десетилетие драстично се увеличиха изследванията за тях, като голяма част не подкрепят версията за безопасност и критикуват поддържащи я статии.

Nies и съавтори (2020) установяват, че алуминий-базираните адюванти (АВА) намаляват жизнеспособността на астроцитите (вид мозъчни глиални клетки) и макрофагите; жизнеността им до известна степен се влияе от размера на алуминиевите частици; формирането на реактивни кислородни видове (ROS) е следствие от загубата на жизнеспособност на тези клетки; след експозиция на ABA, производството на цитокини е различно въз основа на оценения тип клетки. Сравнявайки експозицията на двата клинично значими ABA, загубата на жизнеспособност в астроцитите е по-изразена след излагане на Adju-Phos, особено при по-ниски концентрации, т.е. чувствителността на астроцитите не изглежда да е дозозависима. Както Alhydrogel, така и Adju-phos предизвикват засилено формиране на ROS след 72-часова експозиция. Последиците от увреждането на астроцитите могат да са по-лоши от вредата върху макрофагите. Това може да е отражение от доклади, че мозъкът е отчетливо уязвим към ниски концентрации на алуминиеви соли. Затова при лица с неврологични заболявания рискът/ползите от съдържащите ABA ваксини трябва да бъдат преценени преди приложение. Също така, генетично предразположение може да доведе до неблагоприятни последици от ваксиналния алуминий, например лица с автоимунни заболявания могат да реагират с неподходящо силен имунен отговор към ABA.

Varela-Martínez и колеги (2020) анализират молекулярния подпис, активиран в енцефалона (главния мозък) в дългосрочен експеримент с животински модели – 21 овце са разделени на 3 групи – една група е третирана с ваксина с алуминиев хидроксид, втората е само с адювант алуминиев хидроксид и контролната група е с фосфатен буферен физиологичен разтвор, като изследването е в рамките на 16 месеца. Авторите установяват, че алуминиевият хидроксид (най-вече в групата с адюванта) променя транскриптома на енцефалона (главния мозък) – променя експресията на различни матрични РНК (mRNA), както на дълги некодиращи РНК (lncRNA) и микро РНК (miRNA), важни за оцеляването на невроналните клетки, енергийния метаболизъм на митохондриите, баланса на металните йони и други, свързани с неврологични разстройства. Промените в експресията при инокулираните с алуминиев хидроксид животни предполагат митохондриална дисфункция. Фактът, че някои алуминиеви соли могат да нарушат генната експресия по начин, който предполага невротоксичност в този модел, трябва да се вземе предвид при производството на по-безопасни ваксини.

В систематичен обзор за кандидатите за SARS-CoV-2 ваксини, Dong и съавтори (2020) показват, че алуминиевият адювант може да не е подходящ за използване в коронавирусни ваксини, тъй като в миши модели някои алуминий-адювантни ваксини провокират значително повишена белодробна еозинофилна имунопатология при последваща инфекция с патогена, срещу който е ваксината, като това се дължи на неадекватен Th1 отговор поради предизвиканото от адюванта поляризиране на имунния отговор към Th2 тип (вж. по-долу).

Критичен анализ на Masson и съавтори (2018) демонстрира, че трите налични проучвания за адювантна токсикокинетика (използвани като фундамент в хипотезата за безопасност на алуминиевите адюванти) са със сериозни концептуални и методологични слабости.

Изследване на Crépeaux и съавтори (2017) подсказва, че токсичността на алуминиевия хидроксид се подчинява на специфичните правила за токсикология на частиците, а не на опростената връзка доза-реакция, като токсикокинетиката и безопасността на алуминиевите адюванти изискват преоценка.

Eidi и колеги (2020) проучват въздействието на ваксините, в т.ч. на алуминиевите адюванти върху невроразвитието при миши модели, за някои тествани параметри са открити преходни аномалии при ваксинираните мишки, наблюдават се обусловени от пола разлики в резултатите. Констатациите на авторите са, че нежеланите постваксинални ефекти не могат да се подчиняват на правилото „дозата прави отровата“ на класическата фармакология, тъй като изглежда, че дори само единична доза провокира наситен имунен отговор. Авторите цитират доклади, според които прекомерната имунна стимулация може да доведе до автоимунни състояния и/или промени в структурата или функциите на ЦНС по време на ранното развитие, като един от начините за това може да се дължи на използваните алуминиеви адюванти. Освен това приемът на ваксинален алуминий се счита за остра експозиция и физиологията на бебето ще реагира различно на такова излагане за кратък период в сравнение с перорален прием на алуминий; интрамускулното или подкожно инжектиране на ваксините значително понижава праговите дози токсичност. Също така, може да има потенциални пропуски в изпитванията за безопасност на ваксините, тъй като категоризацията им обикновено води до сравнително кратък период на наблюдение (дни до седмици) за възможни неблагоприятни резултати. В повечето ваксинални клинични изпитвания контролните групи обикновено се третират с друга ваксина или алуминиев адювант вместо с инертно плацебо. Има вероятност за пренебрегване или тривиализиране на свързаните нежелани ефекти от страна на органите на общественото здраве. Като се имат предвид горните тенденции, презумпциите за безопасност на ваксините следва да бъдат подкрепени от подходящи научни доказателства. Според авторите настоящите резултати предполагат, че обществените и професионални опасения относно безопасността може да не са съвсем без основание и са нужни още проучвания в тази област.

През 2019 г. Gherardi и колеги посочват, че вместо да се разтварят бързо в извънклетъчното пространство, инжектираните алуминиеви частици бързо се улавят от имунните клетки и се транспортират до отдалечени органи и мозъка, където предизвикват възпалителен отговор и упражняват селективна нискодозова дългосрочна невротоксичност. Клиничните наблюдения и експерименти с животински модели потвърждават както системната дифузия, така и невротоксичните ефекти на алуминиевите адюванти. Безопасността на адювантите е „важна и пренебрегвана област“, страдаща както от погрешно схващане за адювантната алуминиева токсикокинетика, така и от липсата на популационни проучвания, оценяващи връзките между експозицията на алуминиеви адюванти и клиничните резултати.

Токсичността от ваксино-съдържащ се алуминий и други парентерални източници спрямо орален прием на алуминий (кърма, адаптирано мляко или вода) се очаква да бъде различна поради разликата в абсорбцията, разпределението, елиминирането и задържането. Обикновено се приема, че децата получават повече алуминий от орални източници, отколкото от ваксини, но McFarland и колеги (2020), както и други учени преди тях, показват, че кърмачетата до шест месеца са изложени на много повече алуминий от ваксини (100% абсорбция), отколкото от орален прием (около 0,3% абсорбция), което противоречи на често срещаното погрешно схващане, че обратното е вярно.

Lyons-Weiler и колеги (2020) предлагат актуализирана граница на педиатричната доза за токсичност на алуминия, която отчита непълно развитата гломерулна филтрация в ранна детска възраст, като апелират, че догонващата ваксинация след свързаното с новия коронавирус социално дистанциране може да доведе до повишен риск и дългосрочност на алуминиевата токсичност за организма.

Макрофагиалният миофасциит (MMF) е имуно-медиирано заболяване предимно при генетично предразположени индивиди, описано през 1998 г. от Romain Gherardi и колеги. Счита се, че етиологията е постоянна имунна активация след интрамускулно инжектиран ваксинален алуминиев хидроксид. Макрофагите са основният клетъчен тип в мускулната MMF лезия на ваксиналното място и заграждат в цитоплазмата си агломератите от нанокристали. Впоследствие тези включвания се оказват съществено откритие, тъй като постоянно присъстват при електронна микроскопия и очевидно съдържат алуминий, демонстрирано от йонен или рентгенов микроанализ. Кристалният, а не аморфен ултраструктурен вид на включванията показва алуминиев хидроксид (Gherardi и Authier, 2012). Времевата връзка между ваксинацията, хистологичното откриване и началото на свързаните симптоми може да е от няколко месеца до 15 години (Dias et al., 2020). Съобщават се и развити непосредствено след ваксинацията симптоми, продължаващи дълго време, най-вече при деца. Терминът „MMF“ обозначава хистопатологичната лезия, но клинично се характеризира с миалгия, артралгия, мускулна слабост или силно изразена астения и треска. Понякога се съобщават демиелинизиращи и когнитивни нарушения. Необходимо е фармацевтичните компании да разработят по-добри адюванти, базирани на различни от алуминий съединения, които не причиняват такива неблагоприятни ефекти (Kim et al., 2020).

Предлаган механизъм за ваксино-асоцииран увеит (възпалително очно заболяване) след инактивирани ваксини е предизвикано от алуминиевия адювант възпаление, най-вече при предразположени към автоимунност пациенти. При увеит след алуминий-адювантни инактивирани ваксини, пациентите трябва да бъдат разпитани за поява на автоимунни заболявания и за нововъзникнали артралгии, миалгии и умора, подкрепящи диагноза синдром на Шьонфелд (ASIA), коментират Cunningham и колеги (2019).

Bragazzi и съавтори (2020) също посочват, че при част от генетично чувствителни и предразположени субекти, приложението на адюванти може да доведе до появата на сериозни странични ефекти, наречен „автоимунен/възпалителен синдром, индуциран от адюванти“ (ASIA) или синдром на Shoenfeld (който го дефинира през 2011 г.). Явленията и страничните ефекти след адювантна експозиция (ваксини, минерални масла, силикон) изглеждат много редки дори защото тяхната диагноза е предизвикателна поради разнообразието от объркващи и маскиращи фактори. Цитиран от авторите систематичен преглед идентифицира 4479 случая на ASIA (част от тях след алуминий-съдържащи ваксини), публикувани между 2011 и 2016 г., като някои са тежки според клиничните симптоми. 13,8% и 2,6% от общия брой засягат съответно щитовидната жлеза и яйчника.

Borba и колеги (2020) разглеждат класически примери на концепцията на синдрома ASIA, показвайки недиференцираната болест на съединителната тъкан (UCTD) и синдрома на Сьогрен като възможно провокирани и от ваксинален алуминиев адювант. UCTD е термин, обхващащ широк спектър от състояния, характеризиращи се с признаци, симптоми и лабораторни характеристики, които предполагат системни автоимунни болести. Синдромът на Сьогрен е хронично системно автоимунно възпалително състояние, включващо предимно екзокринните жлези, при което както генетичните, така и факторите на околната среда играят патогенна роля.

Нарастващите данни също така предполагат роля на ранната ваксино-съдържаща се алуминиева експозиция в увеличените разстройства на невроразвитието, на когнитивните и поведенческите умения (Yang et al., 2016; Wang et al., 2018; Bruce et al., 2019).

Тестването на деца за алергия към алуминий обсъждат Bergfors и колеги (2019). По-рано в клинични проучвания се установява неочаквано голям брой случаи след ваксинация с алуминий-съдържащи ваксини с безклетъчна коклюш компонента. В 3 шведски проучвания са тествани за алуминий 601 деца с персистиращи сърбежни ваксинални грануломи. Алергия към алуминий е потвърдена при 79% от тях. При повторно тестване от 5 до 9 години по-късно, 23% остават с алергия. Страничен ефект на алуминий-съдържащите ваксини е образуването на дълготрайни, силно сърбящи грануломи на инжекционното място. Нодулите се появяват неочаквано късно – седмици или месеци след ваксинацията. Сърбежът може да продължи години. Обостряне на симптомите с подуване на нодулите и засилен сърбеж се наблюдава при около 40% от децата по време на обикновени настинки или други инфекции. Обичайно на ваксинираното място се наблюдават хипертрихоза, хиперпигментация и екзема. Ваксиналните грануломи понякога са обърквани с тумори. При едновременно прилагане на втора алуминий-съдържаща ваксина, честотата на постваксиналните сърбежни възли се увеличава двойно.

Nanishi и съавтори (2020) посочват, че докато реактогенността се определя като остри възпалителни реакции след ваксинация, терминът „безопасност“ се отнася до всички нежелани събития, свързани с ваксинацията, които биха могли да бъдат причинени, предизвикани или влошени след прилагането на ваксината. Ако неблагоприятно събитие е свързано с дадена ваксина, е важно да се прецени кой от компонентите на ваксината, потенциално включително адювантът, може да е допринесъл/причинител. В исторически план ваксинолозите се стремят да увеличат специфичните антителни отговори чрез алуминиеви адюванти, но тези адюванти не винаги могат да предизвикат достатъчен имунитет и за деца под 2-годишна възраст обикновено са необходими няколко реваксинации. В допълнение, при редица ваксини трайността на антителните отговори често е недостатъчна поради намаляващия имунитет, какъвто е случаят с безклетъчните коклюшни ваксини (с алуминиев адювант). Въпреки че към много ваксини се добавят адюванти заради техните имуностимулиращи ефекти, те потенциално могат едновременно да предизвикат нежелана реактогенност, физически прояви на имуномодулиращия и/или възпалителен отговор, възникващи в рамките на 72 часа след ваксинацията. Реактогенността може да бъде разделена на локална и системна в зависимост от мястото на симптомите. Местната реактогенност включва еритем, подуване, болка, чувствителност или втвърдяване на инжекционното място, докато системната реактогенност, често с „грипоподобни“ симптоми, включва втрисане, треска, умора, гадене, артрит, миалгия и главоболие. Някои ваксини с нови адюванти са имали по-високи нива на локална реактогенност в сравнение с техните контроли (плацебо, неадювантни или алуминий-адювантни ваксини).

Аморфният алуминиев хидроксифосфат сулфат (AAHS), използван най-вече в част от ваксините срещу човешки папиломен вирус, също е критикуван поради липса на доказателства за неговата безопасност. Petersen и Gluud (2020) обсъждат, че може да е недостатъчно оценен преди разрешението за употреба в Европа и описват несъответствията в документите от предлицензионни клинични изпитвания. Съдържаща AAHS ваксина срещу човешки папиломен вирус изглежда е изпитвана с контролна група с AAHS вместо с инертен компаратор (сравнител), като участниците в изпитването и контролните органи вероятно не са наясно с това. Производителят на AAHS може да е попречил на независими проучвания на AAHS, въпреки че експерти по алуминиеви адюванти са предложили, че включването на сулфатна част ще повиши киселинността на инжекционното място с възможно съпътстваща повишена токсичност. Тъй като Eвропейската агенция по лекарствата (ЕМА) изглежда не е запозната с каквито и да е проучвания за безопасност, при които AAHS се тества срещу инертен компаратор, може да се постави под въпрос безопасността на съдържащите AAHS ваксини. Въз основа на настоящите случаи, EMA трябва да преоцени насоките за разрешения за клинични изпитвания и да прекрати всички възможни пропуски в регламентите, за да осигури бъдеща безопасност на ваксините.

Bellavite (2020) коментира, че проблемът с алуминиевите адюванти не е само трудността в облекчаването на локално грануломатозно възпаление, но и системните им ефекти като оксидативен стрес върху кръвта, когнитивни дисфункции, синдром на хроничната умора, хипотония, забавяне на детското двигателно развитие, сензорни нарушения, зрителна загуба и церебеларни признаци, както и промени в мозъчното кръвообращение. Той разглежда недостатъците в алгоритъма на СЗО за причинно-следствената връзка на нежеланите събития след ваксинация, като счита, че насоките трябва да бъдат преразгледани заради склонност към грешки. В ръководството на СЗО причинно-следствената връзка е дефинирана като връзка между причинния фактор и заболяването, без друг фактор, който да се намесва в процеса. Авторът счита, че това е грешен подход в светлината на многофакторния характер на индуцираните от ваксини възпалителни и имунни патологии, и изброява редица генетични заболявания, които са свързани с тенденция за развитие на нежелани ефекти. Използвайки дефиницията на СЗО, причинно-следствената връзка с ваксината ще бъде отречена поради генетичния (или друг) фактор, който се намесва в процеса, т.е. насоките целят да се търсят всякакви възможни данни, че ваксината не е причинител, дори ако е имало биологична правдоподобност и времева съвместимост за причинно-следствена връзка между нея и нежеланите събития. Освен това научната литературата трябва да се разглежда не като критерий за изключване, а като цялостен анализ на всички доказателства за или против ролята на ваксината в нежеланата реакция. Съществен факт е и че безопасността на ваксините обикновено се „доказва“ с клинични изпитвания, които се провеждат чрез сравнения с адювант или друга ваксина, а не с истинско плацебо.

Същевременно, според Goullé и Grangeot-Keros (2020) не може да се поставя под съмнение безопасността на ваксино-съдържащите се алуминиеви соли; счита се за неоснователна връзката с тези адюванти на редица постваксинални изяви. Авторите цитират проучвания, в които при контролните групи „неваксинирани“ или „без експозиция на алуминий” не може да се изключи вероятността да са получавали по-рано алуминий-съдържащи ваксини, особено рутинните детски, и/или да са имали друга алуминиева експозиция, като така е вероятно да се минимизират разликите между изследваните групи и изводите да сочат „безопасност“. Освен това се използва несъстоятелна съпоставка между интрамускулно доставения чрез ваксини дълготрайно неразградим алуминиев хидроксид с постъпващи в организма перорално или интравенозно други алуминиеви съединения, включително водоразтворими с ниска бионаличност, при които кинетиката на екскрецията, физикохимичните свойства и биологични ефекти са различни. Обсъжда се само строга дозозависимост за отхвърляне на токсичност на ваксиналния алуминий, изключва се пряка и непряка токсичност. Пропуснати са от разглеждане редица значими по-скорошни проучвания във връзка с неблагоприятни последствия от ваксиналните алуминиеви соли, вкл. за макрофагиалния миофасциит, също така не е взето под внимание самото им адювантно действие, поляризиращо имунния отговор към Th2 тип.

Както коментират Crépeaux и колеги (2020) по този повод, 20 години с важни научни доклади, публикувани от независими изследователски екипи, световни експерти по темата, бяха просто пропуснати. Тези взискателни и допълващи се публикации показват бионаличност и токсични ефекти на алуминиевите соли както при хора, така и в различни животински модели. Обърнато е внимание на това, че повишеният ваксинален алуминий не се открива в кръвта и косата на получателите на ваксини и това е основателна причина за безпокойство, тъй като вместо да бъде елиминиран ефикасно, адювантът под формата на неразтворими кристални частици алуминиев хидроксид персистира вътреклетъчно. Повишените тъканни нива на алуминий в действителност са докладвани многократно след инжектиране на алуминиев адювант или адювантни ваксини в заешки мозък, в мозъци на мишки, в кости и мозъци на плъхове, и в дрениращи лимфни възли и гръбначен мозък на овце. Goullé и Grangeot-Keros отхвърлят факта, че алуминий-съдържащите ваксини могат да бъдат свързани с миалгия, синдром на хронична умора и когнитивно увреждане, обикновено наблюдавани при пациенти с макрофагиален миофасцит, индуциран от алуминиев хидроксид, въз основа на проучване при HPV ваксина, което изключва тези симптоми от разглеждане. Освен това, както посочват Crépeaux и колеги, дългосрочните изследвания за безопасност на ваксиналните алуминиеви адюванти са очевидно липсващи както при възрастни, така и при деца.

Отдавна е известно, че ваксинните алуминиеви адюванти разбалансират имунния отговор към Th2 профил (доминиращ хуморален отговор; изграждане на антитела за сметка на ограничен клетъчен имунен отговор, медииран от Th1).

Откритията на Oleszycka и съавтори (2020) показват, че инжектирането на алуминиев хидроксид като ваксинален адювант стимулира IL-10, който може да блокира Th1 отговорите и може да обясни лошата му ефикасност като адювант за индуциране на защитен Th1 имунитет.

Terhune и Deth (2013; 2018) посочват, че чрез Th2-поляризирания имунен отговор алуминиевите адюванти може да участват при предразположеност в атопията, която се дефинира като генетична тенденция за развитие на класически алергични заболявания – атопичен дерматит, алергичен ринит и алергична астма, включващи производство на IgE в отговор на общи алергени в околната среда и храните. Ваксино-съдържащият се алуминий провокира повишение на IgE и може да предизвика еозинофилия. По този начин, най-често използваният адювант в детските ваксини – алуминиевият хидроксид, може да е фактор в увеличението на алергиите в западните общества, най-вече при предразположени деца.

Резултатите на Geier и колеги (2019) предполагат, че ваксинацията срещу човешки папиломен вирус е довела до над 261 475 случая на астма в САЩ. Не е ясно обаче коя част от ваксината може да е повишила чувствителността на индивида към епизод на астма, дали диагнозата астма представлява един епизод или е хронична. Авторите обсъждат, че ваксинните антигени и/или техните алуминиеви адюванти имат директен IgE-усилващ ефект. Алуминиевите адюванти са известни с това, че индуцират Th2 отговори, които се характеризират с производство на IgE и така имат потенциал да предизвикат алергична астма при податливи лица. Бъдещи проучвания трябва да определят кои ваксинални компоненти могат да са замесени в резултатите на астма.

В ерата на съдържащите безклетъчна коклюшна компонента ваксини, предизвикващи Th2-поляризиран имунитет, се наблюдава увеличение на хранителните алергии (Estcourt et al., 2020), алуминий-съдържащите ваксини увеличават общия и специфичен за хранителни алергени IgE (Hoyt et al., 2016).

Нещо повече, предизвикващи предимно Th2 имунен отговор ваксини може да са свързани с по-малко ефективна защита от болест и инфекции (Bancroft et al., 2016). Първичната ваксинация в ранна детска възраст с ДТаК (алуминий-адювантни ваксини срещу дифтерия, тетанус и коклюш/ацелуларна компонента) насърчава реваксинален Th2-поляризиран отговор срещу ваксиналните антигени, който при значителна подгрупа деца впоследствие е свързан с локални реакции на реваксиналното място; реваксинираните показват високи титри на общия IgE, включително специфичен за тетанус и коклюш (Rowe et al., 2005). Първично ваксинираните с ДТаК имат също намален капацитет да реагират на реваксинация in vivo и намален пролиферативен капацитет in vitro (da Silva Antunes et al., 2018).

Алуминиев адювант е използван в инактивирани ваксини срещу респираторен синцитиален вирус (RSV) в проучвания от 60-те години на 20-ти век, които са довели до засилено респираторно заболяване, което изисква хоспитализация при последващо естествено излагане на RSV при 80% от ваксинираните, посочват Eichinger и съавтори (2020). Настоящото проучване при неизложени на RSV мишки открива, че Th2 имунитетът, индуциран от ваксинацията им с префузионен F-протеин (PreF) на RSV и алуминиев хидроксид (AH), е свързан с повишено възпаление в белите дробове и обилно образуване на слуз при последваща RSV инфекция. Алуминиевият адювант изостря патологията, предизвикана от имунизация само с PreF. Въпреки формирането на високи титри на неутрализиращи антитела, генерираната от PreF/AH обширна Th2 имунна поляризация все още може да доведе до явна белодробна патология при неинфектирани с RSV преди ваксинацията.

Ваксините срещу предишния коронавирус SARS-CoV са голямо предизвикателство, тъй като ваксинирани индивиди, когато впоследствие са заразени с коронавируса, могат да развият белодробна еозинофилна патология – проблем, който се задълбочава допълнително от алуминиев адювант, коментират Honda-Okubo и колеги (2015). В миши модели ваксините с инактивиран цял вирус самостоятелно или с алуминиев хидроксид са с частична защита и са свързани с тежка еозинофилна белодробна патология. Освен това за производство на инактивирани SARS-CoV ваксини са необходими съоръжения за биосигурност с ниво 3 (BSL3). Ваксинацията с рекомбинантен шипов протеин е с по-добра защита, но също увеличава риска от белодробна еозинофилна имунопатология и допълнително се влошава от алуминиев адювант. Алуминий-адювантните RSV ваксини също причиняват белодробна еозинофилна имунопатология и повишена смъртност, когато ваксинирани деца се заразят с RSV, което предполага, че това е общ недостатък на Th2-поляризиращите алуминиеви адюванти. Според изследването на Honda-Okubo и колеги това може да се дължи на неадекватен Th1 имунен отговор заради ваксината (и адюванта), а не на прекомерен Th2 отговор сам по себе си. Ваксина само с антигени на SARS или съдържаща и алуминиев хидроксид не успява да индуцира достатъчен брой IFN-γ-секретиращи паметови Т-клетки и тази липса на IFN-γ се влошава допълнително от понижена регулация на Th1 пътя от SARS-CoV сам по себе си. Така може да се установи порочен кръг на постоянно нарастваща Th2-поляризация на антикоронавирусния отговор. По-ранно изследване на Iwata-Yoshikawa и съавтори (2014) при мишки, третирани с инактивирана SARS-CoV ваксина с или без алуминиев адювант, показва, че вероятно белодробната еозинофилна инфилтрация е резултат по-скоро от имунните отговори на гостоприемника, отколкото от директен цитопатичен ефект, причинен от репликация на SARS-CoV.

Ваксина срещу SARS-CoV-2, съдържаща инактивирания вирус и алуминиев хидроксид като адювант, понастоящем се изпитва клинично във фаза III в Бразилия върху здравни специалисти, работещи в звена с пряк контакт с възможни или потвърдени случаи на COVID-19 (Palacios et al., 2020). Контролната група се третира с алуминиев хидроксид.

Graham (2020) отбелязва, че безопасността е основна цел за ваксините, които по-принцип се прилагат на здрави хора, и съществува риск (при някои „дизайни“ на коронавирусни ваксини) ваксинацията да провокира по-тежка последваща SARS-CoV-2 инфекция. Това се е случвало и преди с инактивирани ваксини с алуминиев адювант срещу котешки коронавирус и срещу RSV при деца. Има два различни пътя, свързани с влошена болест от предшестваща ваксина. Единият е антитяло-зависимото усилване, а другият е ваксино-свързано утежнено респираторно заболяване. Антитяло-медиирано влошено заболяване е демонстрирано след инфекция при котки, които преди това са ваксинирани с инактивиран котешки коронавирус с алуминиев адювант.

Вероятно всеки Th2-поляризиращ адювант, а не единствено алуминиевите, би имал негативи като гореописаните.

Алуминиеви адюванти се използват и във ветеринарните ваксини.
de Miguel и съавтори (2020) изследват натрупването на алуминий в ЦНС на овце след подкожни многократни инжекции със съдържащи алуминиев хидроксид ваксини или инжекции само с алуминиев хидроксид. Резултатите показват, че овцете селективно натрупват в гръбначния мозък в лумбалната област инжектирания подкожно алуминиев хидроксид. Интересно е, че в париеталния (теменен) лоб алуминий е намерен непосредствено до кръвоносните съдове и вероятно е вътреклетъчен. Резултатите от изследването подкрепят асоциацията с ASIA синдром при овцете и подсилват идеята за вход на алуминия в ЦНС чрез „поглъщащи“ го макрофаги.

Asín и колеги (2020) провеждат научно проучване, демонстриращо поведенчески промени при овцете след повтарящи се инокулации със съдържащи алуминиев хидроксид ваксини или само с еквивалентно количество адювант – алуминиев хидроксид, като предоставят научно обяснение за някои от промените, съобщени в случаи на автоимунен/автовъзпалителен синдром ASIA при овце. Животните в групите с ваксина и само с адювант показват индивидуални и социални поведенчески промени – значително намалени партньорски взаимодействия, значително увеличение на агресивните взаимодействия, компулсивно хранене, превъзбудено и стереотипно поведение. Има повишени биомаркерни нива на стреса в двете групи алуминий-третирани. Промените, засягащи хроничната форма на синдрома ASIA при овцете могат да бъдат безспорно открити от ветеринарни лекари и фермери в полеви условия, но досега не са били научно свързвани с ваксинация и/или с алуминиеви инокулации. Повтарящото се ваксиниране или инжектиране само с алуминиев адювант може само по себе си да индуцира устойчив провъзпалителен статус в изследваните животни, който допринася за наблюдаваните поведенчески промени. Двете групи алуминий-третирани животни показват дълготрайни подкожни грануломи на инокулираното място, с активна миграция на съдържащи алуминий макрофаги към регионалните лимфни възли. Грануломите, предизвикани от алуминий-съдържащите ваксини, продължават много по-дълго от индуцираните в групата само с адювант. Интензивно инжектираният алуминий се натрупва в тялото на животните не само в инжекционната област и регионалните лимфни възли, но и в други места в организма като централната нервна система.

Връзката между ваксините и развитието на саркоми при котки е предложена за първи път през 1991 г. Оттогава резултатите от епидемиологичните изследвания и хистологичните оценки подкрепят причинно-следствената връзка между инжекционните ветеринарни ваксини (с алуминиев адювант) и развитието на саркоми (Shaw et al., 2009). Саркомите при котките са злокачествени кожни тумори, развиващи се най-често от ваксини за бяс или котешка левкемия (Zabielska-Koczywąs et al., 2017). До една четвърт от котките със сарком имат метастатично белодробно засягане. Основният елемент на лечението е агресивна хирургия, но дори в случаите, когато се постига пълно изрязване с чисти граници, се очаква туморният рецидив да бъде в около една трета от случаите (Ladlow, 2013). Алуминий се открива в саркоми, свързани с котешки ваксини. Резултатите показват, че ваксиналния алуминиев хидроксид е цитоксичен, мутагенен и насърчава туморния растеж дори в по-малки концентрации от тази във ветеринарната ваксина за бяс. Откритията предполагат, че експозицията на алуминий може теоретично да допринесе както за предизвикването, така и за стимулирането на тумори при отсъствие на възпалителен отговор (AbdelMageed et al., 2018). При котки и кучета ваксиналният алуминий причинява локални хронични грануломатозни лезии, които могат да прогресират до фибросаркоми (Vascellari et al., 2003). Проучване с данни от Швейцария показва значително намалена честота на котешки фибросаркоми на инжекционното място в сравнение с предишен период и спадът настъпва след въвеждането на ваксина без алуминиев адювант. Данните допълнително подкрепят възгледите, че ваксините с алуминиев адювант участват в генезиса на котешките саркоми на инжекционното място (Graf et al., 2018).

При тестове за токсичност на партиди ветеринарни ваксини, след интраперитонеални инжекции през 2010-2011 г. 7 морски свинчета в 4 партидни теста са показали невъзстановима загуба на тегло и/или са открити мъртви. 6 морски свинчета са развили инвагинация, друго е с чревна обструкция вследствие на адхезия. Хистопатологията разкрива, че тези лезии са свързани с възпалителни огнища. Всички използвани ваксини са съдържали алуминиев адювант. Различни от морски свинчета животни също развиват подобни възпалителни огнища, но без чревни нарушения. Всички животни в експериментите са имали дифузни малки бели нодули по серозните повърхности на коремните органи, които представляват грануломатозни възпалителни огнища, състоящи се от централно разположено еозинофилно аморфно отлагане, заобиколено от макрофаги, лимфоцити и фибринови отлагания. Проучването показва, че както инвагинацията, така и чревната обструкция вероятно се развиват в отговор на възпалителните нодули, причинени от ваксиналния адювант (Aihara et al., 2019).

Конфликтите на интереси и спонсорските пристрастия могат да окажат влияние върху проучванията за безопасност и ефикасност на лекарства и ваксини, в т.ч и на алуминиевите адюванти.

Финансовите конфликти на интереси могат да повлияят на проектирането, провеждането и разпространението на медицинските изпитвания, коментира Howick (2019), разглеждайки финансовото влияние в медицината, базирана на доказателства. Ефективните решения трябва да включват минимум независима оценка.

През последните десетилетия доверието в голяма част от доказателствената база за някои от най-популярните терапевтични и превантивни интервенции беше подкопано от идентифицирането на спонсорски пристрастия, посочва Jefferson (2020). Една от проявите на спонсорска пристрастност е изборът на компаратор (в контролната група в клиничните изпитвания), за да се създаде впечатление, че новите лекарства са по-ефективни или по-безопасни от съществуващите алтернативи. Като пример е посочен и алуминиевия адювант AAHS. Освен това авторът дава примери как изопачаването на дизайна може да промени заключението на клиничното изпитване или да подведе читателите.

В заключение, още проучвания и внимание изискват ваксино-съдържащите се алуминиеви съединения, потенциалната им имуно- и невротоксичност и самото им адювантно действие. На този фон игнорирането на появяващите се понастоящем десетки научни публикации с нови данни, критики и препоръки, както и подценяването на неяснотите около широко използваните алуминиеви адюванти, които се приемат за „безопасни“ без убедителни доказателства за това, не изглежда да е придържане към научните принципи и отговорност към общественото и индивидуалното здраве. Междувременно редица неблагоприятни събития, особено настъпващи късно след ваксинацията, могат да останат неразпознати и непризнати, ваксините все така се изпитват с контролна група с друга ваксина или адювант вместо с истинско плацебо, а редом с всичко това властват хипотези и планирани утешения, целящи да издействат обществена апатия и безкритичност.

Цитирана литература ↓

Цитирана литература:
AbdelMageed MA, Foltopoulou P, McNiel EA. Feline vaccine-associated sarcomagenesis: Is there an inflammation-independent role for aluminium?. Vet Comp Oncol. 2018;16(1):E130-E143. doi:10.1111/vco.12358

Aihara N, Ochiai M, Horiuchi N, et al. Incidental induction of secondary bowel disorders in guinea pigs during a batch safety test of veterinary vaccines. J Vet Med Sci. 2019 Aug 24;81(8):1129-1132. doi: 10.1292/jvms.19-0058

Asín J, Pascual-Alonso M, Pinczowski P, et al. Cognition and behavior in sheep repetitively inoculated with aluminum adjuvant-containing vaccines or aluminum adjuvant only. J Inorg Biochem. 2020;203:110934. doi:10.1016/j.jinorgbio.2019.110934

Bancroft T, Dillon MB, da Silva Antunes R, et al. Th1 versus Th2 T cell polarization by whole-cell and acellular childhood pertussis vaccines persists upon re-immunization in adolescence and adulthood. Cell Immunol. 2016 Jun-Jul;304-305:35-43. doi: 10.1016/j.cellimm.2016.05.002

Bergfors E, Inerot A, Falk L, et al. Patch testing children with aluminium chloride hexahydrate in petrolatum: A review and a recommendation. Contact Dermatitis. 2019 Aug;81(2):81-88. DOI: 10.1111/cod.13303

Bellavite P. Causality assessment of adverse events following immunization: the problem of multifactorial pathology. F1000Res. 2020 Mar 9;9:170. doi: 10.12688/f1000research.22600.2

Borba V, Malkova A, Basantsova N, Halpert G, Andreoli L, Tincani A, Amital H, Shoenfeld Y. Classical Examples of the Concept of the ASIA Syndrome. Biomolecules 2020, 10(10), 1436. https://doi.org/10.3390/biom10101436

Bragazzi NL, Hejly A, Watad A, Adawi M, Amital H, Shoenfeld Y. ASIA syndrome and endocrine autoimmune disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(1):101412. doi:10.1016/j.beem.2020.101412

Bruce M, Streifel KM, Boosalis CA, et al. Acute peripheral immune activation alters cytokine expression and glial activation in the early postnatal rat brain. J Neuroinflammation. 2019 Oct 31;16(1):200. doi: 10.1186/s12974-019-1569-2

Crépeaux G, Authier FJ, Exley C, et al. The role of aluminum adjuvants in vaccines raises issues that deserve independent, rigorous and honest science. J Trace Elem Med Biol. 2020 Aug 1;62:126632. doi: 10.1016/j.jtemb.2020.126632

Crépeaux G, Eidi H, David MO, et al. Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity. Toxicology. 2017 Jan 15;375:48-57. doi: 10.1016/j.tox.2016.11.018

Cunningham ET Jr, Moorthy RS, Fraunfelder FW, Zierhut M. Vaccine-Associated Uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(4):517-520. doi: 10.1080/09273948.2019.1626188

da Silva Antunes R, Babor M, Carpenter C, et al. Th1/Th17 polarization persists following whole-cell pertussis vaccination despite repeated acellular boosters. J Clin Invest. 2018 Aug 31;128(9):3853-3865. doi: 10.1172/JCI121309
de Miguel R, Asín J, Rodríguez-Largo A, et al. Detection of aluminum in lumbar spinal cord of sheep subcutaneously inoculated with aluminum-hydroxide containing products. J Inorg Biochem. 2020;204:110871. doi:10.1016/j.jinorgbio.2019.110871

Dias R, Faria R, Ribeiro D, Vasconcelos C. Macrophagic myofasciitis: an atypical presentation for a rare disease with a challenging approach. Reumatologia. 2020;58(3):167-172. doi: 10.5114/reum.2020.96683
Dong Y, Dai T, Wei Y, et al. A systematic review of SARS-CoV-2 vaccine candidates. Signal Transduct Target Ther. 2020 Oct 13;5(1):237. doi: 10.1038/s41392-020-00352-y

Eichinger KM, Kosanovich JL, Gidwani SV, et al. Prefusion RSV F Immunization Elicits Th2-Mediated Lung Pathology in Mice When Formulated With a Th2 (but Not a Th1/Th2-Balanced) Adjuvant Despite Complete Viral Protection. Front Immunol. 2020 Jul 29;11:1673. doi: 10.3389/fimmu.2020.01673

Eidi H, Yoo J, Bairwa SC, et al. Early postnatal injections of whole vaccines compared to placebo controls: Differential behavioural outcomes in mice. J Inorg Biochem. 2020 Jul 27;212:111200. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2020.111200

Estcourt MJ, Campbell DE, Gold MS, et al. Whole-Cell Pertussis Vaccination and Decreased Risk of IgE-Mediated Food Allergy: A Nested Case-Control Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(6):2004-2014. doi:10.1016/j.jaip.2019.12.020

Geier DA, Kern JK, Geier MR. A cross-sectional study of the relationship between reported human papillomavirus vaccine exposure and the incidence of reported asthma in the United States. SAGE Open Med. 2019 Jan 8;7:2050312118822650. doi: 10.1177/2050312118822650

Gherardi RK, Crépeaux G, Authier FJ. Myalgia and chronic fatigue syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system. Autoimmun Rev. 2019;18(7):691-705. doi:10.1016/j.autrev.2019.05.006

Gherardi RK, Authier FJ. Macrophagic myofasciitis: characterization and pathophysiology. Lupus. 2012 Feb;21(2):184-9. doi: 10.1177/0961203311429557

Gherardi RK, Coquet M, Chérin P, et al. Macrophagic myofasciitis: an emerging entity. Groupe d’Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de l’Association Française contre les Myopathies (AFM). Lancet. 1998;352(9125):347-352. doi:10.1016/s0140-6736(98)02326-5

Goullé JP, Grangeot-Keros L. Aluminum and vaccines: Current state of knowledge. Med Mal Infect. 2020;50(1):16-21. doi:10.1016/j.medmal.2019.09.012

Graf R, Guscetti F, Welle M, et al. Feline Injection Site Sarcomas: Data from Switzerland 2009-2014. J Comp Pathol. 2018;163:1-5. doi:10.1016/j.jcpa.2018.06.008

Graham BS. Rapid COVID-19 vaccine development. Science. 2020 May 29;368(6494):945-946. doi: 10.1126/science.abb8923

Honda-Okubo Y, Barnard D, Ong CH, et al. Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus vaccines formulated with delta inulin adjuvants provide enhanced protection while ameliorating lung eosinophilic immunopathology. Journal of Virology. 2015 Mar;89(6):2995-3007. DOI: 10.1128/jvi.02980-14.

Howick J. Exploring the Asymmetrical Relationship Between the Power of Finance Bias and Evidence. Perspect Biol Med. 2019;62(1):159-187. doi: 10.1353/pbm.2019.0009

Hoyt A, Schuyler A, Heymann P, et al. Alumcontaining vaccines increase total and food-allergen specific IgE, and cow´s milk oral desensitization increases Bos d 4 IgG4 while peanut avoidance increases Ara h 2 IgE: the complexity of today’s child with food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(Suppl 2):AB151. DOI:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.622

Israeli E, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Macrophagic myofaciitis a vaccine (alum) autoimmune-related disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2011;41(2):163-168. doi:10.1007/s12016-010-8212-4

Iwata-Yoshikawa N, Uda A, Suzuki T, et al. Effects of Toll-like receptor stimulation on eosinophilic infiltration in lungs of BALB/c mice immunized with UV-inactivated severe acute respiratory syndrome-related coronavirus vaccine. J Virol. 2014 Aug;88(15):8597-614. doi: 10.1128/JVI.00983-14

Jefferson T. Sponsorship bias in clinical trials: growing menace or dawning realisation? J R Soc Med. 2020 Apr;113(4):148-157. doi: 10.1177/0141076820914242

Kim H, Lim KY, Kang J, et al. Macrophagic myofasciitis and subcutaneous pseudolymphoma caused by aluminium adjuvants. Sci Rep. 2020 Jul 16;10(1):11834. doi: 10.1038/s41598-020-68849-8

Ladlow J. Injection site-associated sarcoma in the cat: treatment recommendations and results to date. J Feline Med Surg. 2013;15(5):409-418. doi:10.1177/1098612X13483239

Lyons-Weiler J, McFarland G, La Joie E. Impact of catch-up vaccination on aluminum exposure due to new laws and post social distancing. J Trace Elem Med Biol. 2020 Sep 21;62:126649. doi: 10.1016/j.jtemb.2020.126649

Masson JD, Crépeaux G, Authier FJ, et al. Critical analysis of reference studies on the toxicokinetics of aluminum-based adjuvants. J Inorg Biochem. 2018;181:87-95. doi:10.1016/j.jinorgbio.2017.12.015

McFarland G, La Joie E, Thomas P, Lyons-Weiler J. Acute exposure and chronic retention of aluminum in three vaccine schedules and effects of genetic and environmental variation. J Trace Elem Med Biol. 2020 Mar;58:126444. doi: 10.1016/j.jtemb.2019.126444

Nanishi E, Dowling DJ, Levy O. Toward precision adjuvants: optimizing science and safety. Curr Opin Pediatr. 2020 Feb;32(1):125-138. doi: 10.1097/MOP.0000000000000868
Nies I, Hidalgo K, Bondy SC, Campbell A. Distinctive cellular response to aluminum based adjuvants. Environ Toxicol Pharmacol. 2020 Aug;78:103404. doi: 10.1016/j.etap.2020.103404

Oleszycka E, McCluskey S, Sharp FA, et al. The vaccine adjuvant alum promotes IL-10 production that suppresses Th1 responses. Eur J Immunol. 2018 Apr;48(4):705-715. doi: 10.1002/eji.201747150

Petersen SB, Gluud C. Was amorphous aluminium hydroxyphosphate sulfate adequately evaluated before authorisation in Europe? BMJ Evidence-Based Medicine. Published Online First: 06 August 2020. doi: 10.1136/bmjebm-2020-111419

Palacios R, Patiño EG, de Oliveira Piorelli R, et al. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of treating Healthcare Professionals with the Adsorbed COVID-19 (Inactivated) Vaccine Manufactured by Sinovac – PROFISCOV: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020 Oct 15;21(1):853. doi: 10.1186/s13063-020-04775-4

Rowe J, Yerkovich ST, Richmond P, et al. Th2-associated local reactions to the acellular diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in 4- to 6-year-old children. Infect Immun. 2005 Dec;73(12):8130-5. doi: 10.1128/IAI.73.12.8130-8135.2005
Shaw SC, Kent MS, Gordon IK, et al. Temporal changes in characteristics of injection-site sarcomas in cats: 392 cases (1990-2006). J Am Vet Med Assoc. 2009 Feb 1;234(3):376-80. doi: 10.2460/javma.234.3.376

Terhune TD, Deth RC. Aluminum Adjuvant-Containing Vaccines in the Context of the Hygiene Hypothesis: A Risk Factor for Eosinophilia and Allergy in a Genetically Susceptible Subpopulation?. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(5):901. Published 2018 May 3. doi:10.3390/ijerph15050901

Terhune TD, Deth RC. How aluminum adjuvants could promote and enhance non-target IgE synthesis in a genetically-vulnerable sub-population. J Immunotoxicol. 2013;10(2):210-222. doi:10.3109/1547691X.2012.708366

Wang X, Yang J, Xing Z, et al. IL-4 mediates the delayed neurobehavioral impairments induced by neonatal hepatitis B vaccination that involves the down-regulation of the IL-4 receptor in the hippocampus. Cytokine. 2018;110:137-149. doi:10.1016/j.cyto.2018.04.037

Varela-Martínez E, Bilbao-Arribas M, Abendaño N, et al. Whole transcriptome approach to evaluate the effect of aluminium hydroxide in ovine encephalon. Sci Rep. 2020 Sep 17;10(1):15240. doi: 10.1038/s41598-020-71905-y

Vascellari M, Melchiotti E, Bozza MA, Mutinelli F. Fibrosarcomas at presumed sites of injection in dogs: characteristics and comparison with non-vaccination site fibrosarcomas and feline post-vaccinal fibrosarcomas. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2003;50(6):286-291. doi:10.1046/j.1439-0442.2003.00544.x

Yang J, Qi F, Yang Y, et al. Neonatal hepatitis B vaccination impaired the behavior and neurogenesis of mice transiently in early adulthood. Psychoneuroendocrinology. 2016;73:166-176. doi:10.1016/j.psyneuen.2016.08.002
Zabielska-Koczywąs K, Wojtalewicz A, Lechowski R. Current knowledge on feline injection-site sarcoma treatment. Acta Vet Scand. 2017 Jul 17;59(1):47. doi: 10.1186/s13028-017-0315-y

Свързани публикации