Дали ваксиналните алуминиеви адюванти са безопасни?

алуминиеви адюванти

алуминиеви адювантиВъпреки общоприетия възглед, че алуминиевите оксихидроксиди и хидроксифосфати са инертни и поради това безвредни като адюванти1 за ваксини и имунотерапeвтици, реалността е съвсем различна. В статията е направен кратък обзор на известните към момента механизми на действие и имунотоксичност на алуминиевите ваксинални добавки, както и някои заблуди относно токсикокинетиката им. Разгледани са недостатъците на алуминиевите адюванти и възможността да предизвикат нежелани реакции, имайки предвид не само тяхното пряко токсично действие върху имунната система, но и потенциалното задействане на хронични автоимунни и възпалителни процеси.

Имунната стимулация може да се яви като нормална реакция на чужд патоген или изкуствен сигнал за стимулиране на имунния отговор. В последния случай някои съединения, известни във ваксинологията като адюванти, са широко използвани като имунни стимуланти и традиционно са считани за безопасни. Най-масово прилагани са различни съединения на алуминия (Al) – в продължение на 90 години (от 1926 г.) в повечето ваксини, както и в терапията на алергии за период от много десетилетия, приемайки ги за безопасни (Baylor et al., 2002), въпреки че убедителни данни за такава безопасност липсват.

Известно е, че алуминиевите съединения са едновременно имуно- и невротоксични (Kumar and Gill, 2009; Tomljenovic and Shaw, 2012; Zhu et al., 2014) и изследвания върху експериментални животни и хора са установили, че алуминиевите ваксинални адюванти могат да окажат въздействие върху имунния и възпалителния отговор на организма (Couette et al., 2009; Li et al., 2009; Passeri et al., 2011; Shaw and Petrik, 2009; Batista-Duharte et. Al., 2011; Luján et al., 2013; Inbar et al., 2016). В тази връзка, нови експерименти разкриват важни подробности около вътреклетъчното акумулиране и токсичност на ваксиналните адюванти (Mold et al., 2016), тяхната токсикокинетика и разпределение в организма (Gherardi et al., 2016), включително бионеразградимостта им и възможността да бъдат транспортирани до мозъка (Gherardi et al., 2015). Въпреки всички тези данни, фармацевтичната индустрия и регулаторните агенции за лекарствени продукти все още поддържат тезата, че използваните концентрации на алуминиевите адюванти във ваксините не представляват опасност за здравето (Offit and Jew, 2003; Eldred et al., 2006). В настоящата статия са представени научни данни, които показват, че такава хипотеза е неоснователна.

1. Какво представляват алуминиевите съединения във ваксините и приеманите чрез храната? Има ли основания за сравнение?

Както често се споменава, алуминият е най-разпространеният елемент с метален химичен характер в земната кора, където е свързан в стабилни съединения с кислорода, основно водонеразтворими алумосиликати (Apblett, 2012). Тези съединения не се усвояват през стомашно-чревния тракт поради тяхната неразтворимост. За разлика от тях, водоразтворимите алуминиеви соли имат много малка перорална бионаличност2 – под 0.3% (Yokel and McNamara, 2001). Освен това, алуминиевите катиони (Al3+) от водоразтворимите алуминиеви съединения попаднали в кръвта, бързо се свързват с трансферина3, чрез който се транспортират до бъбреците, откъдето се отделят в урината.

Алуминиевият оксихидроксид (неправилно наричан „алум“, тъй като „alum“ е общо наименование на различни стипци, включително алуминиевата) е кристално съединение, широко използвано като ваксинален адювант. Това е водонеразтворимо вещество, което образува частици с размер около няколко микрометра. Тези частици представляват конгломерати от по-малки наночастици с кристална структура. Доказано е чрез ИЧ-спектроскопия и прахов рентгеноструктурен анализ (XRD), че алхидрогела (Alhydrogel®; използван като ваксинален адювант) съдържа нанокристална (4.5 x 2.2 x 10 nm) фаза бьомит (boehmite), който представлява гама-модификация на алуминиевия оксихидроксид, γ-AlO(OH) (Lindblad, 2004). Друг подобен алуминиев ваксинален адювант е алуминиевият хидроксифосфат (AP, Adju-Phos®), който е предимно аморфен.

Очевидно е, че водоразтворимите алуминиеви соли, които се поемат с водата и храната, практически не се абсорбират през червата и повече от 99.7% от тях напускат храносмилателната система неусвоени. Неадекватно е да се сравнява приетият чрез храната алуминий със съдържащият се във ваксините, тъй като това са качествено  и количествено различни неща – Al е под различна химична форма като постъпващи с храната водоразтворими съединения и отделно като водонеразтворими съединения в качеството на ваксинални адюванти; бионаличността на Al от храната е под 0.3%, докато този от ваксините е 100%.

Не е основателно и коректно токсикокинетиката и фармакокинетиката на едно и също вещество, предназначено за перорално приложение, да се екстраполира за парентералното (чрез инжекция) му приложение. Например, алуминиевият хидроксид в антиацидните препарати (против киселини в стомаха) се очаква да се разтваря в малка степен от солната киселина в стомаха и само под 0.3% от разтворените алуминиеви йони се абсорбират и достигат кръвообращението, откъдето повечето количество се отделя относително бързо чрез бъбреците. Но когато се инжектира интрамускулно, съдбата и ефектът на алуминиевия хидроксид са съвсем различни (Gherardi et al., 2016). По-голямата част от интрамускулно въведеният алуминиев хидроксид не се разгражда в организма, не се извежда от него и може да остане включен в макрофагите4 в продължение на години, при което може да доведе до хронично активирано състояние на макрофагите, разбалансиран имунен отговор и всички възможни негативни последствия от това (вж. следващите параграфи). Важно е да се отбележи, че до момента не са известни функции на алуминия в нормалната биохимия на човека.

2. Какво количество алуминий се поема с храната и какво чрез ваксините?

Често се дава пример, че количествата алуминий, поеман от бебетата чрез кърмата, бил повече от този в алуминий-съдържащите ваксини. Такова твърдение лесно може да бъде доказано като несъстоятелно. Според проучвания на испански учени (Fernandez-Lorenzo et al., 1999), концентрацията на алуминий в кърмата е средно 23,4 мкг/л. Същевременно е известно, че под 0.3% от перорално приетия алуминий се абсорбира и достига кръвта (Yokel and McNamara, 2001). Това означава, че с един литър кърма до кръвта биха достигнали само 0,0702 мкг (мкг – микрограма) алуминий, който е 7122 пъти по-малко от този в една доза ваксина, съдържаща примерно 500 мкг (0.5 мг) алуминий, от който 100% попадат в организма при инжектиране. Следователно, количеството алуминий в една доза от тази ваксина е еквивалентно на алуминия, който би попаднал в организма след поемането на 7122 литра кърма.

Поемането на такова количество кърма е очевидно неосъществимо и тезата, че бебетата получават повече алуминий с кърмата, отколкото чрез ваксините, е чисто математически невярна. Често пропусканият ключов момент е фактът, че перорално приетите водоразтворими алуминиеви соли имат много малка бионаличност, а именно под 0.3% (Yokel and McNamara, 2001). Също така често се пренебрегва и друг факт: алуминиевите адюванти не се разграждат и не се отделят бързо от организма – могат да персистират с години в макрофагите, за разлика от перорално абсорбираните водоразтворими алуминиеви соли. Може да бъде изчислено, че децата в първите шест месеца са изложени на многократно по-големи дози алуминиеви съединения от ваксините в сравнение с приетите чрез храната количества (Dórea and Marques, 2010).

3. Отделят ли се от организма инжектираните с ваксините алуминиеви съединения? Защо изводите от статиите на Keith и Mitkus са неверни?

Често се отбелязва, че децата са изложени на Al от кърмата и адаптираното мляко, и че тези количества се приближават до приетите чрез ваксините (Keith et al., 2002; Mitkus et al., 2011). Въпреки че абсорбираният с храната Al се отделя относително бързо от организма, това не може да се приеме за алуминия от ваксиналните адюванти. За 90 години, откакто се използва алуминиев хидроксид във ваксините, досега не е проведено (или поне не е публикувано) нито едно изследване за отделянето на алуминиевите адюванти от човешкия (още по-малко от детския) организъм. До момента има само едно изследване на кинетиката на елиминиране на ваксинални алуминиеви адюванти (Hem, 2002), което е проведено през 2002 г с два заека (?!) и показва, че за период от 28 дни само 5.6% от белязания алуминий (Al-26) от хидроксида се отделя с урината. Останалите около 95% остават в различни части на организма. Същевременно, изследвания при пациенти с хроничен миофасциит показват, че неразграден алуминиев адювант може да бъде открит в делтовидния мускул при хора до 8 години след ваксинация (Gherardi et al., 2001), което демонстрира бионеразградимостта на тези съединения.

Отделянето на алуминиевите адюванти може да бъде проследено чрез използване на радиоктивен изотоп на алуминия (Al-26), при което дозата радиоактивност, която би получил доброволец при такова изследване, ще е 0.7 microSv за година, което е пренебрежимо малко в сравнение с дозата от 3000 microSv за година, която се получава от естествения радиоактивен фон (Hem, 2002). Въпреки това, такива изследвания за отделянето на алуминиеви ваксинални адюванти до този момент не са проведени и/или публикувани.

Сред твърденията за „безопасност“ на алуминиевите адюванти във ваксините могат да се срещнат тезите, че „способността на организма бързо да елиминира алуминия е причина за отличната безопасност на ваксините“ и че „около 50% от алуминия от ваксините или храната се елиминира за по-малко от 24 часа; 85% се елиминира за две седмици“.  Първоизточникът на подобни хипотези са статии, целящи да внушат, че приема на Al чрез ваксините е безопасен. Такава е например статията на Keith и съавтори (Keith et al., 2002), в която отделянето на алуминия от организма е изчислено абсолютно неадекватно от авторите, които са използвали некоректно данни за отделянето на интравенозно приложен водоразтворим алуминиев цитрат (за който се знае, че се отделя бързо от организма), а не за интрамускулно приложен водонеразтворим алуминиев хидроксид.

Алуминиевият хидроксид и алуминиевият цитрат имат съвсем различни физикохимични свойства, водоразтворимост, токсикокинетика и биологични ефекти. Освен това е известно, че цитратът е комплексно съединение от хелатен тип. Такива хелатни съединения не взаимодействат силно с протеините в организма и по принцип  хелатната терапия се използва като метод за детоксикиране на организма при отравяне с метали, тъй като тези съединения се елиминират бързо от организма.

Друга подобна статия е тази на Mitkus и съавтори (Mitkus et al., 2011), според която количеството алуминий, който децата получават с ваксините, бил в рамките на „приетото за нормално”. Какво точно означава „нормално количество” в организма за химичен елемент като алуминия, за който е известно, че няма никаква функция в биохимията на човека, все още следва да се изяснява. Това обаче не е попречило на една американска агенция (US Agency for Toxic Substances and Disease Registry) да приеме дадени налични количества от този елемент в организма за „нормални”. Освен това, Mitkus и съавторите му отново прибягват до удобните стари данни за отделянето на алуминиевия цитрат. По този начин, вкарвайки в употреба вече отработен трик (от Keith и съавтори), отново се използват данни за вещество, което бързо се елиминира от организма, и отново авторите предполагат неоснователно, че същото се отнася и за алуминиевия хидроксид във ваксините. Друг основен проблем в статията на Mitkus и съавтори е, че използват креатининовия клирънс5, за да моделират отделянето на алуминия. Освен това, авторите правят напълно неоснователна екстраполация на данни, получени от изследвания при възрастни доброволци и токсикокинетични данни при зайци, за да правят хипотетични изводи за токсикокинетиката на алуминия при деца. Въз основа на тези хипотетични и експериментално непотвърдени изводи, авторите стигат до заключението, че алуминиевият хидроксид във ваксините е в рамките на „нормалното количество”, което е очевидно напълно неадекватен извод.

4. Имунотоксични ли са алуминиевите адюванти и какво е количеството им във ваксините?

Съдържанието на алуминиев адювант във ваксините се дава като масата на алуминиевите йони (Al3+) в една доза ваксина, което може да е различно – обикновено от 0.3 мг (300 мкг) до максимум 1.25 мг (1250 мкг). Твърди се, че количествата са малки и поради това се приема, че са безопасни (Offit and Jew, 2003). Но именно тези  малки концентрации адювант са напълно достатъчни да предизвикат възпалителна реакция и имунен отговор, вследствие на който организмът изработва антитела срещу ваксиналния антиген (което се цели с ваксината). Алуминиевите адюванти във ваксините са имунотоксични при използваните концентрации, тъй като взаимодействат с клетъчните6 и хуморалните7 компоненти на имунната система: поглъщат се ефективно от фагоцитиращите8 клетки (Mold et al., 2016), активират системата на комплемента9 (Güven et al., 2013), активират Nalp3 инфламазомата10 (Eisenbarth et al., 2008) и продукцията на различни цитокини11 (Li et al., 2007).

Имунотоксичността на алуминиевите съединения е доказана в множество научни трудове (Zhu et al., 2014). Механизмите, чрез които ваксиналните алуминиеви адюванти проявяват имунотоксичност са изучени основно чрез експерименти in vitro и in vivo при животни, както и данни от клиничен опит (Batista-Duharte et al., 2011). Имунотоксичните ефекти на адювантните ваксини са локални и системни. Най-често установяваните локални имунотоксични ефекти на адювантните ваксини са в областта на инжектирането на ваксината, дрениращите лимфни съдове и регионалните лимфни възли (Batista-Duharte et al., 2013). Проблемите с индуцираните от адювантните ваксини системни имунотоксични реакции са по-слабо изучени поради по-ниската им честота и защото понякога тези прояви са субклинични. Системните имунотоксични реакции са обикновено асоциирани с имунна стимулация, като  реакции на свръхчувствителност, острофазови реакции, индуциране или влошаване на автоимунни заболявания, изменения в чернодробния метаболизъм и нарушения на съдовата пропускливост (Batista-Duharte et al., 2014).

Съществуват данни, че предизвиканата от алуминиевите ваксинални адюванти неадекватна имуностимулация може да бъдат асоциирана с развитие на автоимунни реакции (Tomljenovic and Shaw, 2012; Luján et al., 2013; Inbar et al., 2016; Ruhrman-Shahar et al., 2016). Предполага се, че един от възможните механизми на връзката между адювантните ваксини и автоимунните реакции, е свързан с поликлонално клетъчно активиране12 и  молекулна мимикрия13 (Stojanović et al., 2013; Inbar et al., 2016).

5. Какво се случва с алуминиевите ваксинални адюванти, след като бъдат инжектирани в организма?

Отговор на въпроса за случващото се с алуминиевите адюванти след инжектирането им, дават изследвания на екип от френски учени (Gherardi et al., 2015; Gherardi et al., 2016). Оказва се, че след инжектирането на адювантите в мускула, водонеразтворимите частици алуминиев хидроксид се поглъщат от различни фагоцитиращи клетки (макрофаги, моноцити, дендритни клетки) (Mold et al., 2016). В някои случаи инжектираните с ваксината частици от алуминиевото съединение могат да останат неразградени в тези имунни клетки (макрофаги) в продължение на години (Gherardi et al., 2001). Погълнатият от макрофагите алуминиев хидроксид може да се открие в регионалните лимфни възли, освен това е установено, че може да бъде разпространен във фагоцитиращите клетки в цялото тяло, включително в мозъка.

Вододиспергируемите (водоразтворими) компоненти на ваксината, включително неадсорбирани антигени (неприкрепени към адювант), обикновено се дренират чрез лимфата от мястото на инжектиране до регионалните лимфни възли, откъдето чрез лимфните съдове могат да попаднат в системното кръвообращение. Транслоцирането на частиците алуминиев хидроксид от мускула до мозъка е бавен процес, протичащ в рамките на месеци и е експериментално доказан с проследяване на маркирани частици след интрамускулното им инжектиране в мишки.

При тези опити е установено, че инжектираните частици се откриват в мускула, дрениращите лимфни възли, далака, черния дроб и мозъка (Eidi et al., 2015). Локализирането на частиците алуминиев хидроксид в мозъка се свързва с механизъм тип „троянски кон”, описан при някои инфекциозни вируси (HIV, HCV) (Khan et al., 2013; Gherardi et al., 2016). Разбирането на основните механизми на бионеразградимостта на частиците и мозъчната им транслокация представлява голямо предизвикателство в здравеопазването, тъй като това може да помогне да се определят факторите за развитие на хронични невротоксични поражения.

6. Какъв е адювантният механизъм на ваксиналните алуминиеви съединения? Какви са недостатъците им и евентуалните последствия от това?

Механизмите на действие на алуминиевите ваксинални адюванти не са изяснени напълно, но се предполага, че имунотоксичните им ефекти имат отношение към имуностимулиращия им ефект (Exley et al., 2010; Awate et al., 2013; Ghimire, 2015). Предполага се, че когато антигените са адсорбирани върху частиците хидроксид, така се улеснява фагоцитозата им от антиген-презентиращите клетки (дендритни клетки, макрофаги и др.). Освен това, алуминиевият хидроксид проявява имутоксичност чрез активиране на системата на комплемента, при което се получават анафилатоксини14. Потиска се експресията на интерлевкин 12 (IL-12)15, като по този начин се потиска активирането на Тh1 клетките16 и се получава разбалансиран имунен отговор от Тh2 тип (получаване на антитела без адекватен Тh1-медииран отговор) (HogenEsch, 2002). Очевиден недостатък на алуминиевите адюванти е, че са стимулатори на Th2 тип16  имунен отговор. Такъв тип Тh2-медииран имунен отговор не предполага защита от заболявания (при някои вирусни инфекции, туберкулоза и др.), при които е важен клетъчният имунитет – Th1 и цитотоксичните Т-лимфоцити (Lindblad et al., 1997). Също така е добре известно, че алуминиевите адюванти стимулират получаването на имуноглобулини IgE и еозинофилия17 като част от общия Th2 профил (Hamaoka et al., 1973; Kenney et al., 1989). В накои случаи се предполага, че поляризирания Тh2 тип имунен отговор от адювантните ваксини може да провокира или утежни астма (McDonald et al., 2008) и алергични състояния (Hurwitz and Morgenstern, 2000).

7. Какви са най-честите „видими“ нежелани реакции от адювантните ваксини?

Нежеланите  реакции от ваксини обикновено са резултат от самия им механизъм на действие, т.е. от имуностимулацията, която предизвикват. Практически трябва да се балансира имуностимулацията да е достатъчно силна, за да доведе до желания имунен отговор, но да не е толкова силна, че да доведе до вреда (Gupta et al., 1993). Такъв баланс е трудно постижим, имайки предвид че имунната система на различните хора може да реагира по различен начин на ваксините. Най-често докладвани са локалните реакции, които включват подуване, еритеми (зачервяване), индурации (уплътняване и втвърдяване на тъканта) и грануломи, които могат да персистират до два месеца, а понякога и по-дълго време (Slater et al., 1982; Frost et al., 1985, Kaaber et al., 1992; Miliauskas et al., 1993; Cominos et al., 1993; Culora et al., 1996; Bergfors et al., 2003; Chong et al., 2006; Bergfors et al., 2014).  След инжектирането на ваксината, макрофагите в тъканта фагоцитират инокулума (въведеното с инжекцията съдържание на ваксината). Локалната реакция може да е по-слаба, ако инокулумът се разпръсне бързо от мястото на инжектиране, но ако персистира продължително време на това място (какъвто е случаят с алуминиевите ваксинални адюванти), локалното акумулиране на фагоцитиращи и имунокомпетентни клетки може да доведе до възпалителна реакция, проявена като оток (подуване), зачервяване и/или болка.

Практически е трудно да се реализира приложение на адювантни ваксини без индуциране на възпалителна реакция около мястото на инжектиране. Начинът на инжектиране (подкожно или интрамускулно) на адювантните ваксини не е без значение за локалната реактогенност. При подкожно инжектиране, ваксината се въвежда в област на множество сензорни неврони (за разлика от вътрешността на мускула). В случай на подкожно въвеждане по-често се наблюдават реакции на раздразнение и болка, а подуването е по-видимо и лесно палпиращо се през кожата. При интрамускулно инжектиране на ваксината подуване със същия размер е по-трудно за палпиране (метод за физикално изследване, опипване на мястото) и болката е по-слаба (Lindblad, 2004). Системните нежелани реакции (общи, засягащи целия организъм или други части, различни от мястото на въведения препарат) при ваксинация с адювантни ваксини обикновено са резултат от системна имунотоксичност (Batista-Duharte et al., 2014) и комбиниран ефект от действието на адюванта и антигена, проявявайки се като неспецифични реакции: фебрилитет (повишена телесна температура), диария, повръщане, главоболие, болки в мускулите и др. В някои случаи на остра системна имунотоксичност може да се наблюдават анафилактични и други реакции на свръхчувствителност.

8. Изследват ли се в клиничите изпитвания нежеланите реакции и възможните дългосрочни вреди от ваксиналните адюванти?

В проучванията по време на клиничните тестове на адювантни ваксини, с изключение на малка част, на контролната група доброволци (или плацебо групата) също е прилагана ваксина, съдържаща алуминиев адювант. Следователно не може да се установи разлика между нежеланите реакции на адювантната ваксина и „плацебо“ групата, която разлика да се асоциира с адюванта, или такива разлики са минимални (обикновено адюватните ваксини проявяват повишена локална реактогенност). Това представлява нарушение на принципите на научния метод, който изисква плацебо групата да бъде третирана с биологично неактивна контрола (например, физиологичен разтвор) вместо с друга ваксина. Въпреки това, агенциите за контрол на лекарствата приемат без резерви резултатите от такива проучвания (Gøtzsche, 2016). Опити с мишки, при които е изследван ефекта на чист алуминиев адювант спрямо истинско плацебо, показват, че адювантът може да предизвика някои функционални неврологични нарушения, а в комбинация с определени антигени може да доведе до автоимунна реакция (Inbar et al., 2016). Също така е установено, че приложението на алуминиев адювант на новородени мишлета в количества, каквито са във ваксините, е асоциирано с неблагоприятни дългосрочни неврологични ефекти (Shaw et al., 2013).

9. Кои ваксини съдържат алуминиеви адюванти?

Съдържанието на алуминий следва да е обозначено в кратката характеристика на продукта (КХП – предназначена за мед. специалисти) и листовката. Съдържанието на адювант се дава като масата на алуминиевите йони (Al3+) в една доза ваксина, което може да е различно, максимум до 1,25 мг (1250 мкг). Ваксини с алуминиеви адюванти най-често са тези против хепатит Б, всички моно- и мултивалентни ваксини, съдържащи тетанус и дифтериен токсоиди, в това число моноваксини против тетанус, комбинирни тетанус-дифтерия, триваксината ДТК (тетанус-дифтерия-коклюш /ацелуларна и клетъчна/), тетраваксината ДТК-полиомиелит, петкомпонентната ДТК-полиомиелит-хемофилус инфлуенце тип Б, шесткомпонентните ДТК-полиомиелит-хемофилус инфлуенце тип Б-хепатит Б, антипневмококови ваксини, ваксини против човешки папилома вирус (HPV), и др.

В заключение

Видно от представените научни данни, съдържащите алуминиеви адюванти ваксини могат да имат пряко токсично действие върху имунната система, както и потенциално да задействат хронични автоимунни и възпалителни процеси.
Тиражираните неоснователни хипотези за сравнение на количеството алуминий в кърмата и ваксините, целящо оправдание за „безопасност“ на вторите, както и определяното като „безвредно“ количество на ваксиналния алуминиев адювант, се позовават на некоректни данни за недопустимо съпоставяне между несравнимото перорално и парентерално (инжекционно) приемане на алуминий, при което чрез прием с храна в организма остават само под 0,3% от приетия алуминий, докато чрез инжектиране на същото количество алуминий в организма остава цялото (100%), като немалка част от него може да бъде установена в различни части на тялото дори години след ваксинацията със съответните неблагоприятни последствия. Същото важи за неадекватното  сравнение между несравнимите според физичните им, химични и биологични, в това число токсикокинетични свойства на водоразтворимия алуминиев цитрат спрямо водонеразтворимия ваксинален алуминиев хидроксид, като данните за едното съединение не могат да се екстраполират спрямо другото вещество.

Масово тиражираните „успокоения“ по повод „безопасността“ на ваксиналните алуминиеви адюванти, се базират на непотвърдени хипотези и научните данни и факти не ги подкрепят.


Автор: Георги Г.

1 Адювантите са добавки с цел да усилят имунния отговор на организма.
2 Пероралната бионаличност  е степента, в която достигат до кръвта след прием през устата.
3 Трансферинът е протеин, който нормално транспортира желязо.
4 Макрофагите са клас левкоцити – представляват диференцирани в тъканите моноцити (клетки, развиващи се в костния мозък и постъпващи в кръвта), които унищожават чужди за макроорганизма частици, като променят формата си и ги обгръщат и разграждат изцяло. Със своята фагоцитираща (поглъщаща/изяждаща) функция, макрофагите са част от вродения имунитет при човека, но изпълняват и функцията на антиген-представящи клетки, с което играят съществена роля и при адаптивния имунитет.
5 Креатининовият клирънс е изследване, измерващо нивата на отпадния продукт креатинин в кръвта и урината. С него се изчислява колко добре се отделя креатининът от бъбреците.
6 Клетъчно-медиираният имунитет се осъществява от различни клетки на имунната система: лимфоцитите, които биват Т-килъри (цитоксични клетки, CD8+ ), Т-хелпери (CD4+), Т-супресори, макрофаги, NK-клетки и др. Клетъчният имунен отговор е най-ефективен при унищожаване на заразени с вируси клетки, но участва и в защитата срещу гъбички, протозои, ракови клетки и вътреклетъчни бактерии. Макрофагите и други фагоцитиращи клетки могат да поглъщат бактерии, вируси и други чужди за организма частици, в това число и вакснални адюванти.
7 Хуморалният имунитет се осъществява чрез антителата. Те са специални белтъчни молекули, които се свързват антигените, които са чужди за организма високомолекулни субстанции. Така образуваният комплекс антиген-антитяло е безвреден и бързо се извежда от организма. Антителата се образуват от активирани В-лимфоцити. При хуморалния имунитет компонентите на имунологичната защита се намират в хумора – безклетъчна телесна течност или серум. В неспецифичния отговор (възпалителната реакция) на организма вземат участие и разнообразни протеини от кръвната плазма (острофазови протеини, компоненти на комплемента, кининовата система, коагулационната каскада и др.).
8 Фагоцитите са клетки на имунната система, способни да поглъщат други клетки, бактерии, вируси или чужди частици (вкл. ваксинални адюванти) чрез процес, наречен фагоцитоза. Различават се няколко типа фагоцити: полиморфонуклеарни гранулоцити (неутрофили), моноцити и различни тъканни макрофаги.
9 Системата на комплемента е физиологична съставна част на кръвната плазма, включваща над 50 компонента съставящи около 10% от плазмените протеини в кръвта. Системата на комплемента е от изключителна важност, тъй като активирането на комплементната каскада (реагиране на протеините в определена каскадна последователност) може да доведе до директното унищожаване на патогените и да активира или регулира всеки един друг компонент на възпалителния отговор. Системата на комплемента е допълваща антибактериалната способност на антителата. При активиране на комплемента се получават анафилатоксини, които водят до дегранулация на мастоцитите и отделяне на хистамин, който води до вазодилатация и повишаване на капилярния пермеабилитет.
10 Инфламазомите са големи протеинови комплекси, които активират възпалителни реакции при контакт с бактериални антигени и други чужди за организма вещества.
11 Цитокините са нискомолекулни регулаторни протеини или гликопротеини със сигнална функция в междуклетъчната комуникация. Те се секретират от белите кръвни телца и други клетки, в отговор на редица стимули. Цитокините участват в регулирането на развитието на имунните ефекторни клетки, а някои от тях притежават директни ефекторни функции
(заключителната фаза на имунния отговор се нарича ефекторна, а пряко участващите в нея клетки и молекули – ефектори).
12 Поликлонално активиране е когато се стимулират за производство на антитела множество В-клетки, стимулирани от един антиген. Така се получават различни антитела, разпознаващи различни епитопи на антигена.
13 Молекулната мимикрия е епитопно подобие между ваксиналните антигени и собствени за организма биомакромолекули. Епитопът (или антигенна детерминанта) е специфична молекулна повърхностна структура на антигена, която се разпознава от паратопа – специфична свързаща част на антитялото. Антигенът обикновено съдържа няколко епитопа. Въпреки че епитопите обикновено са на чужди за организма протеини, някои участъци от собствени за организма биомакромолекули могат да бъдат също разпознати като епитопи.
14 Системата на комплемента включва три протеина (C3a, C4a и C5a), които се наричат анафилатоксини, поради тяхната роля за предизвикване на псевдоанафилаксия. Псевдоанафилаксията има същите клинични признаци и симптоми като истинската
анафилаксия, но не включва IgE антитела.
15 Интерлевкините са група цитокини, които са главните участници в развитието на имунния отговор срещу микроорганизми и тумори. Те са основни компоненти във възникването и прогреса на възпалителните реакции. Произвеждат се (експресират) от разнообразни клетки в организма. Интерлевкин 12 (IL-12) е част от про-възпалителните цитокини. Той се синтезира от моноцити, макрофаги и дендритни клетки, неутрофили, активирани лимфоцити.
16 Т-хелперите са два вида, в зависимост от тяхната функция – Th1- и Тh2- хелпери. Th1- хелперите регулират клетъчния имунен отговор (например, стимулират макрофагите чрез интерферон) срещу вътреклетъчни патогени (вируси, микобактерии и др.), а Th2-
хелперите стимулират В-лимфоцитите да синтезират антитела, осъществявайки имунната защита срещу извънклетъчни патогени (хуморален имунитет, чрез специфични антитела). Независимо дали имунният отговор е предимно хуморален или предимно клетъчен, за него са нужни Т-хелпери.
17 Еозинофилията е повишено количество на еозинофилите (определен вид левкоцити) в кръвта – над 500 клетки на 1 мл кръв с или без наличие на левкоцитоза. Приема се преди всичко като проява на алергично състояние. Функцията на еозинофилните левкоцити е да обезвредят и отстранят многоклетъчни паразити, но участват и в регулиране на процесите свързани с алергии и астма (заедно с мастните клетки и базофилите).


 

Цитирана литература

Apblett, A. W. 2012. Aluminum: Inorganic Chemistry . Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry.
Awate S, Babiuk LA, Mutwiri G. Mechanisms of Action of Adjuvants. Front Immunol. 2013; 4: 114.
Batista-Duharte A, Lindblad EB, Oviedo-Orta E. Progress in understanding adjuvant immunotoxicity mechanisms. Toxicol Lett. 2011 Jun 10;203(2):97-105.
Batista-Duharte A, Portuondo D, Carlos IZ, Pérez O. An approach to local immunotoxicity induced by adjuvanted vaccines. Int Immunopharmacol. 2013 Nov;17(3):526-36.
Batista-Duharte A, Portuondo D, Pérez O, Carlos IZ. Systemic immunotoxicity reactions induced by adjuvanted vaccines. Int Immunopharmacol. 2014 May;20(1):170-80.
Baylor NW, Egan W, Richman P. Aluminum salts in vaccines–US perspective. Vaccine. 2002 May 31;20 Suppl 3:S18-23.
Bergfors E, Trollfors B, Inerot A. Unexpectedly high incidence of persistent itching nodules and delayed hypersensitivity to aluminium in children after the use of adsorbed vaccines from a single manufacturer. Vaccine. 2003 Dec 8;22(1):64-9.
Bergfors E, Hermansson G, Nyström Kronander U, Falk L, Valter L, Trollfors B. How common are long-lasting, intensely itching vaccination granulomas and contact allergy to aluminium induced by currently used pediatric vaccines? A prospective cohort study. Eur J Pediatr. 2014 Oct;173(10):1297-307.
Chong H, Brady K, Metze D, Calonje E. Persistent nodules at injection sites (aluminium granuloma) – clinicopathological study of 14 cases with a diverse range of histological reaction patterns. Histopathology. 2006 Jan;48(2):182-8.
Cominos D, Strutton G, Busmanis I. Granulomas associated with tetanus toxoid immunization. Am J Dermatopathol. 1993 Apr;15(2):114-7.
Couette M, Boisse MF, Maison P, Brugieres P, Cesaro P, Chevalier X, Gherardi RK, Bachoud-Levi AC, Authier FJ. Long-term persistence of vaccine-derived aluminum hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction. J Inorg Biochem. 2009 Nov;103(11):1571-8.
Culora GA, Ramsay AD, Theaker JM. Aluminium and injection site reactions. J Clin Pathol. 1996 Oct;49(10):844-7.
Dórea JG, Marques RC. Infants’ exposure to aluminum from vaccines and breast milk during the first 6 months. J Exp Sci Environmen Epidemiology (2010) 20, 598–601.
Eidi H, David MO, Crépeaux G, Henry L, Joshi V, Berger MH, Sennour M, Cadusseau J, Gherardi RK, Curmi PA. Fluorescent nanodiamonds as a relevant tag for the assessment of alum adjuvant particle biodisposition. BMC Med. 2015 Jun 17;13:144.
Eisenbarth SC, Colegio OR, O’Connor W, Sutterwala FS, Flavell RA. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1122-6.
Eldred BE, Dean AJ, McGuire TM, Nash AL. Vaccine components and constituents: responding to consumer concerns. Med J Aust. 2006 Feb 20;184(4):170-5.
Exley C, Siesjö P, Eriksson H. The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work? Trends Immunol. 2010 Mar;31(3):103-9.
Fernandez-Lorenzo JR, Cocho JA, Rey-Goldar ML, Couce M, Fraga JM. Aluminum contents of human milk, cow’s milk, and infant formulas. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Mar;28(3):270-5.
Frost L, Johansen P, Pedersen S, Veien N, Ostergaard PA, Nielsen MH. Persistent subcutaneous nodules in children hyposensitized with aluminium-containing allergen extracts. Allergy. 1985 Jul;40(5):368-72.
Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, Belec L, Moretto P, Dreyfus PA, Pellissier JF, Chariot P, Authier FJ. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001 Sep;124(Pt 9):1821-31.
Gherardi RK, Eidi H, Crépeaux G, Authier FJ, Cadusseau J. Biopersistence and brain translocation of aluminum adjuvants of vaccines. Front Neurol. 2015 Feb 5;6:4.
Gherardi RK, Aouizerate J, Cadusseau J, Yara S, Authier FJ. Aluminum adjuvants of vaccines injected into the muscle: Normal fate, pathology and associated disease. Morphologie. 2016 Jun;100(329):85-94.
Ghimire TR. The mechanisms of action of vaccines containing aluminum adjuvants: an in vitro vs in vivo paradigm. Springerplus. 2015; 4: 181.
Gøtzsche PC. Complaint to the European Medicines Agency (EMA) over maladministration at the EMA. 26 May 2016, Nordic Cochrane Centre.
Gupta RK, Relyveld EH, Lindblad EB, Bizzini B, Ben-Efraim S, Gupta CK. Adjuvants — a balance between toxicity and adjuvanticity. Vaccine 1993; 11: 293–306.
Güven E, Duus K, Laursen I, Højrup P, Houen G. Aluminum Hydroxide Adjuvant Differentially Activates the Three Complement Pathways with Major Involvement of the Alternative Pathway. PLoS One. 2013; 8(9): e74445.
Hamaoka T, Katz DH, Bloch KJ, Benacerraf B. Hapten-Specific IgE Antibody Responses in Mice. I. Secondary IgE Response in Irradiated Recipients of Syngeneic Primed Spleen Cells. J. Exp. Med. 1973; 138: 306–11.
Hem SL. Elimination of aluminum adjuvants. Vaccine. 2002 May 31;20 Suppl 3:S40-3.
HogenEsch H. Mechanisms of stimulation of the immune response by aluminum adjuvants. Vaccine. 2002; 20: S34–S39.
Hurwitz EL, Morgenstern H. Effects of diphtheria-tetanus-pertussis or tetanus vaccination on allergies and allergy-related respiratory symptoms among children and adolescents in the United States. J Manipulative Physiol Ther. 2000 Feb;23(2):81-90.
Inbar R, Weiss R, Tomljenovic L, Arango MT, Deri Y, Shaw CA, Chapman J, Blank M, Shoenfeld Y. Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Immunol Res. 2016 Jul 16. (published online)
Kaaber K, Nielsen AO, Veien NK. Vaccination granulomas and aluminium allergy: course and prognostic factors. Contact Dermatitis. 1992 May;26(5):304.
Keith L.S., Jones D.E., and Chou C.H. Aluminum toxicokinetics regarding infant diet and vaccinations. Vaccine 2002: 20(Suppl.3): S13–S17.
Kenney JS, Hughes BW, Masada MP, Allison AC. Influence of adjuvants on the quantity, affinity, isotype and epitope specificity of murine antibodies. J. Immunol. Meth. 1989; 121: 157–66.
Khan Z, Combadière C, Authier FJ, Itier V, Lux F, Exley C, Mahrouf-Yorgov M, Decrouy X, Moretto P, Tillement O, Gherardi RK, Cadusseau J. Slow CCL2-dependent translocation of biopersistent particles from muscle to brain. BMC Med. 2013 Apr 4;11:99.
Kumar V, Gill KD. Aluminium neurotoxicity: neurobehavioural and oxidative aspects. Arch Toxicol. 2009 Nov;83(11):965-78.
Li H, Nookala S, Re F. Aluminum hydroxide adjuvants activate caspase-1 and induce IL-1beta and IL-18 release. J Immunol. 2007 Apr 15;178(8):5271-6.
Li XB, Zheng H, Zhang ZR, Li M, Huang ZY, Schluesener HJ, Li YY, Xu SQ. Glia activation induced by peripheral administration of aluminum oxide nanoparticles in rat brains. Nanomedicine. 2009 Dec;5(4):473-9.
Lindblad EB, Elhay MJ, Silva R, Appelberg R, Andersen P. Adjuvant modulation of immune responses to tuberculosis subunit vaccines. Infect. Immun. 1997; 65: 623–9.
Lindblad EB. Aluminium compounds for use in vaccines. Immunology and Cell Biology (2004) 82, 497–505.
Luján L, Pérez M, Salazar E, Álvarez N, Gimeno M, Pinczowski P, Irusta S, Santamaría J, Insausti N, Cortés Y, Figueras L, Cuartielles I, Vila M, Fantova E, Chapullé JL. Autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA syndrome) in commercial sheep. Immunol Res. 2013 Jul;56(2-3):317-24.
McDonald KL, Huq SI, Lix LM, Becker AB, Kozyrskyj AL. Delay in diphtheria, pertussis, tetanus vaccination is associated with a reduced risk of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008 Mar;121(3):626-31.
Miliauskas JR, Mukherjee T, Dixon B. Postimmunization (vaccination) injection-site reactions. A report of four cases and review of the literature. Am J Surg Pathol. 1993 May;17(5):516-24.
Mitkus RJ, King DB, Hess MA, Forshee RA, Walderhaug MO. Updated aluminum pharmacokinetics following infant exposures through diet and vaccination. Vaccine 29 (2011) 9538– 9543.
Mold M, Shardlow E, Exley C. Insight into the cellular fate and toxicity of aluminium adjuvants used in clinically approved human vaccinations. Scientific Reports 6, Article number: 31578 (2016).
Offit PA, Jew RK. Addressing parents’ concerns: do vaccines contain harmful preservatives, adjuvants, additives, or residuals? Pediatrics. 2003 Dec;112(6 Pt 1):1394-7.
Passeri E, Villa C, Couette M, Itti E, Brugieres P, Cesaro P, Gherardi RK, Bachoud-Levi AC, Authier FJ. Long-term follow-up of cognitive dysfunction in patients with aluminum hydroxide-induced macrophagic myofasciitis (MMF). J Inorg Biochem. 2011 Nov;105(11):1457-63.
Ruhrman-Shahar N, Torres-Ruiz J, Rotman-Pikielny P, Levy Y. Autoimmune reaction after anti-tetanus vaccination—description of four cases and review of the literature. Immunol Res (2016). doi:10.1007/s12026-016-8822-x.
Shaw CA, Li Y, Tomljenovic L. Administration of aluminium to neonatal mice in vaccine-relevant amounts is associated with adverse long term neurological outcomes. J Inorg Biochem. 2013 Nov;128:237-44.
Slater DN, Underwood JC, Durrant TE, Gray T, Hopper IP. Aluminium hydroxide granulomas: light and electron microscopic studies and X-ray microanalysis. Br J Dermatol. 1982 Jul;107(1):103-8.
Stojanović, M., Petrušić, V., Živković, I. et al. Role of molecular mimicry and polyclonal cell activation in the induction of pathogenic β2-glycoprotein I–directed immune response in Balb/c mice upon hyperimmunization with tetanus toxoid. Immunol Res (2013) 56: 20.
Tomljenovic L, Shaw CA. Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations. Lupus. 2012 Feb;21(2):223-30.
Yokel RA, McNamara PJ. Aluminium toxicokinetics: an updated minireview. Pharmacol Toxicol. 2001 Apr;88(4):159-67.
Zhu Y, Li Y, Miao L, Wang Y, Liu Y, Yan X, Cui X, Li H. Immunotoxicity of aluminum. Chemosphere. 2014 Jun;104:1-6.