Майчината БЦЖ ваксинация повлиява плацентарния микробиом

Подробно за БЦЖ

Подробно за БЦЖ

Подробно за БЦЖ

В ново проучване български учени (Dimova et al., 2017) разглеждат темата за микобактериалните L-форми (самовъзпроизвеждащи се бактериални форми с дефектна или напълно липсваща клетъчна стена) и по специално способността на БЦЖ (М. Bovis) L-формите да преминават и остават в новородените бебета от ваксинираните им в детството майки, и възможните негативни последствия, причинени от тези форми.

Авторите установяват, че има БЦЖ L-форми в кръвта на новородени бебета, чиито майки са били ваксинирани преди 31.2 години. Проучването показва, че предаването на L-формите от ваксинирана с БЦЖ майка на бебе става чрез плацентата и пъпната връв. БЦЖ ваксинацията на майката повлиява плацентарния микробиом. L-формите могат да се „превърнат“ обратно в „класически“ микобактерии (М.Bovis) с клетъчна стена – нестабилни и обратими са – и БЦЖ бактериите могат да преминат във форми с липсваща клетъчна стена, което е адаптивен механизъм за оцеляване, репродукция и персистиране на патогенните бактерии при неблагоприятни условия, включително L-формите парадоксално успешно живеят вътре в човешките имунни клетки (макрофаги), чиято роля е да убиват бактерии.

Веднъж влезли в макрофагите, L-формите на бактериите вече не могат да бъдат откривани от имунната система. L-формите не са имуногенни (не предизвикват изграждане на имунитет срещу тях) и са в състояние да продължават да съществуват в организма много дълго време. Например, предишни публикации са показали, че микобактериалните L-форми продължават да съществуват дълго в кръвта на ваксинирани с БЦЖ. Също така е установено, че M. bovis БЦЖ като жив щам е намиран много години след ваксинирането при пациенти със СПИН. В БЦЖ ваксината са открити жизнеспособни филтрабилни L-форми.

L-формите могат да бъдат причина за латентни, хронични и рецидивиращи инфекции, както и за заболявания с неизвестен инфекциозно-алергичен или автоимунен произход.

В обобщение, проучването установява нови данни за микобактериалните L-форми (в частност БЦЖ формите), колонизация на гестационните тъкани (плацента, децидуа – маточната лигавица по време на бременност) и кръвта от пъпната връв на здрави новородени, доставени от БЦЖ ваксинирани в по-ранни години здрави бременни жени. Също така изследването осигурява първото официално свидетелство, че майчината БЦЖ ваксинация засяга плацентата.

На семинар в Института по биология и имунология на размножаването към БАН, проучването е презентирано от доц. Таня Димова:

„Способността на бактериите да съществуват като популации от самовъзпроизвеждащи се форми с дефектна или изцяло липсваща клетъчна стена (L-форми) се възприема като адаптивен механизъм за оцеляването им при неблагоприятни условия. Наличието на филтрабилни L форми в БЦЖ ваксината, установено в предишно наше проучване, повдига наистина важни въпроси и показва колко малко знаем за механизмите за дълготрайно персистиране на бацилите на M. bovis БЦЖ in vivo. Плацентата е колонизирана с непатогенни бактерии (коменсали и мутуалити) като се дефинира динамичен плацентарен микробиом (плацентобиом) със специфични метаболитни функции, чийто ефект върху развиващия се фетус е все още непознат. Ние успяхме да изолираме микобактериални L-форми от кръвта на новородени бебета, чийто майки са БЦЖ-ваксинирани. Добре известно е, че микобактериалната инфекция и БЦЖ ваксинацията индуцират специфична експанзия на Vδ2 γδ Т клетките in vivo и in vitro при ре-стимулация с микобактериални лизати и БЦЖ. Наше последващо проучване показа, че БЦЖ ваксинацията на майката повлиява плацентарния микробиом. В плацентобиома се установяват филтрабилни L-форми на БЦЖ ваксината, които преминават трансплацентарната бариера и проникват във феталната циркулация. Тези L-форми вероятно не са имуногенни, имайки предвид липсата на селективно намножаване на плацентарни Vδ2 γδ Т клетки.“ – Димова, ИБИР, 2017.

Предишни изследвания на доц. Надя Маркова и съавтори разглеждат в детайли темата за микобактериалните L-форми, включително БЦЖ-произхождащите, и възможните рискове за организма, индуцирани от тях (Markova et al., 2012; Славчев, 2014; Markova et al., 2015; Markova et al., 2016).

Много бактерии са в състояние да преминaт в L-форми (Dienes et al., 1939; Gutman et al., 1965; Allan et al., 2009), въпреки това проучването от 2017 г. на българските учени показва, че L-образните изолати от гестационни тъкани и кръв от пъпната връв са предимно от микобактериален произход. Откриването на L-формите е направено през 1935 г. от Emmy Klieneberger и са наречени на Института Lister в Лондон (Klieneberger, 1935). Тези форми са в латентно състояние в гостоприемника и при определени условия могат да причинят различни заболявания (Domingue & Woody, 1997; Onwuamaegbu et al., 2005).

БЦЖ – характеристика

Обща информация и ваксината в България

BCG е жива лиофилизирана (дехидратирани чрез дълбоко замразяване под високо налягане живи бактерии) ваксина, съдържаща щам на Mycobacterium bovis, създадена в института „Pasteur” от Albert Calmette и Camille Guerin между 1906 и 1919 г. и използвана за пръв път през 1921 г. Поставя се на лявото рамо, интрадермално (вътрекожно).

Mycobacterium bovis е аеробен бактерий, причиняващ туберкулоза при едрия рогат добитък и въпреки различията си от Mycobacterium tuberculosis (причинител на туберкулоза при хората) може да премине междувидовата бариера, но само малка част от случаите на туберкулоза при хора се дължат на него (CDC, 2012). През 1882 г. от Robert Koch открива причинителя на туберкулозата, за което получава Нобелова награда.

В имунизационния календар са предвидени 4 дози БЦЖ (до 12.5.2017 дозите бяха 5), 3 след проверка с вътрекожен туберкулинов тест (проба Манту) и отрицателните се ваксинират. Тестът е известен със своята ниска чувствителност и грешни резултати. България е първата страна в Европа и втора в света с Хонг Конг, които въвеждат задължителна БЦЖ ваксинация на децата през 1951 г. с приложение на перорална ваксина, произведена в института Louis Pasteur. Използването ѝ продължава до края на 1956 година. През този период д-р Сребра Родопска, специализирала в института Pasteur, започва производството на българската БЦЖ ваксина в създадената за това лаборатория към НЦЗПБ. През 1957 г. България започва да произвежда собствена ваксина, прилагана интрадермално. За производството ѝ се използва московски ваксинален субщам 374 А. След тестване в референтни лаборатории на СЗО през 1984 г., българската ваксина се прилага в Северна, Южна Америка и Югоизточна Азия. Произвежданата у нас БЦЖ ваксина е позната като ваксинален щам BCG Sofia SL 222. Той притежава характеристиката на ранните щамове, най-близки до оригиналния на Calmette и Guerin.

Имунитетът при туберкулозата е клетъчно обусловен, предимно и за сметка на сенсибилизираните Тh1 хелпери. Хуморалният имунитет се проявява по-слабо с повишен титър на антитела от IgG и IgA тип. Имунологичните характеристики при туберкулозата са изключително сложни и много специфични. Значение имат и генетичните особености на рецепторна възприемчивост на макроорганизма за M. Tuberculosis (Минчев, 2012). Поради тези причини BCG (M. bovis) е предимно неефикасна.

Неефикасност

Различни проучвания, включително цитирано от СЗО 15-годишно, установяват, че БЦЖ не предпазва от туберкулоза и не намалява разпространението ѝ (ICMR, 1999).

Предишно проучване на ваксината за период от 7,5 години при около 260 000 индивида, явяващо се първа част от горното и цитирано в доклад на СЗО от 1979 г., показва, че разпределението на нови случаи на туберкулоза сред неинфектираните по време на ваксинацията, не демонстрира каквото и да било доказателство за защитен ефект на БЦЖ. В заключението си повтаря вече установения факт, че БЦЖ не дава никаква защита срещу заболяването (ICMR & WHO, 1979).

Още преди десетилетия е известно, че слабият имунитет, който се постига чрез БЦЖ, не освобождава организма от туберкулозни бацили (Smith, 1967).

Европейско изследване посочва, че случаите на туберкулоза обикновено се наблюдават при ваксинирани деца. Освен това, редица научни доклади отхвърлят БЦЖ реваксинациите като безполезни (Rodrigues, 2005; Infuso et al., 2006).

СЗО също не препоръчва БЦЖ реваксинациите, тъй като са неефикасни и излагащи на допълнителен риск от нежелани реакции /таблица 4 в статията/ (Dara et al., 2014).

БЦЖ реваксинации

Въпреки това и неизвестно по какви причини, българските здравни власти поддържат понастоящем 3 реваксинации в имунизационния календар (единствена страна в света), прилагани след проверка за имунен отговор към предишна БЦЖ с ниско чувствителната проба Манту (с каквато единствена цел е в календара), съдържаща над 200 антигена на различни микобактерии и поради това даваща често фалшиво-положителни или фалшиво-отрицателни резултати. Ваксината БЦЖ се използва у нас от 1951 г. и при много високи ваксинални проценти, но въпреки това България е в челните места по заболеваемост от туберкулоза в Европа, за разлика от други страни на континента, в които ваксината не се използва от десетилетия и това по никакъв начин не е свързано с висока заболеваемост – още един ясен индикатор, че други фактори са причина за ниска честота на болестта, например добрите условия на живот. Известно е, че туберкулозата е наричана „болест на бедните“.

Има твърдения за известна ефикасност на БЦЖ при туберкулозни усложнения, но проучване демонстрира, че това не е така при недохранени деца, които въпреки ваксинацията са с тежко протичащо заболяване и често фатални усложнения при милиарна и дисеминирана туберкулоза и туберкулозен менингит (Udani, 1994).

В България също има описани случаи на туберкулозни усложнения при ваксинирани деца, малка част от тях:
5 случая на туберкулозен менингит, всичките при ваксинирани деца. Две от тях са увредени за цял живот, третото умира. При него има и БЦЖ-ит като сериозна нежелана реакция. Заради ваксината случаите протичат атипично и диагнозата е затруднена и забавена, съответно и лечението. Проба Манту дава грешни резултати при всичките (Михайлов и съав., 2001).

Туберкулозен менингоенцефалит при напълно ваксинирано 1-годишно дете, оперирано от „тумор“ в белия дроб, който хистологично всъщност се оказва туберкулозен процес – установено от изследвания материал, взет по време на операцията. Детето е ваксинирано в срок, има белег от БЦЖ. Поставена е диагноза туберкулоза на вътрегръдните лимфни възли. Има контакт с туберкулозно болен. Впоследствие състоянието му се влошава и въз основа на проведените изследвания поставят диагноза туберкулозен менигоенцефалит като усложнение на основното заболяване (Велизарова и съав., 2013).

Два случая на туберкулозен менингоенцефалит – при момче на 1г. и месец и момиче на 6 години – и двете ваксинирани. Живеят при лоши битови условия, с недобро хранене и лоша санитарна култура. По-малкото дете е било в контакт с туберкулозно болен, при другото не е установен такъв (Димитрова и съав., 2013).

Още през 30-те години на 20-ти век медици по цял свят са били скептични към ефикасността на БЦЖ, което възпрепятства популяризирането на БЦЖ ваксинацията в някои страни (Shi, 2017).

Трябвало е да изминат много десетилетия с увредени от ваксината, но непредпазени от туберкулоза деца и големи, за да разберат съвременните медици, че ваксината е неефикасна и колегите им от минали времена са били прави. Българските здравни власти като че ли все още не искат да разберат.

Нежелани реакции от БЦЖ

Тъй като в листовката на българската ваксина БЦЖ не е посочено кои са всички нежелани реакции, включително най-сериозните, справка в индексирани в PubMed научни публикации показва какви са те (източниците са цитирани тук https://www.vaksinite.com/bcg-nezhelani-reakcii-i-neefikasna-vaksina/):

Остеомиелити, остеити, неоплазии и псевдотумори на мястото на белега от БЦЖ ваксината, различни абсцеси (вкл. ретроперитонеален), активна БЦЖ инфекция на лимфните възли, саркоидоза, анафилактоидни реакции (при ваксини съдържащи декстран), дисеминирани БЦЖ инфекции (вкл. грануломи в черния дроб), разнообразни лимфаденити, микобактериални псевдотумори в лимфните възли, неврити, дерматомиозит, хроничен преден увеит, хроничен микобактериален артрит, еритема мултиформе, хидраденома, келоидни и хипертрофични белези, скрофулодерма, усложнение на атопичен дерматит, псориазис, улцеративен васкулит, витилиго, лупоми, грануломи, лихен стриатус, лупус вулгарис и други кожни проблеми.

В българската научна литература също са описани част от по-сериозните реакции от БЦЖ, които не фигурират в листовката.

Клиничен случай на БЦЖ остеит при 7-месечно кърмаче. БЦЖ остеитът е характерен предимно за ранната детска възраст и се различава от костно-ставната туберкулоза при по-големи деца и възрастни. Засегнатите деца са между 3 месеца и около 6 г. Усложнението възниква в период от няколко месеца до няколко години след ваксинацията. Най-честите локализации са в метафизите или епифизите на бедрена кост, тибия (голям пищял), раменна кост и гръдната кост. Само при около половината от случаите е изолиран патоген, което не отхвърля диагнозата (Върбанова и съав., 2010).

При друг случай на БЦЖ остеит, настъпил при ваксинирано на 3-тия ден от раждането дете на година и 1 месец, се установява туморна формация на IX ребро вляво, която показва туберкулозен процес. Следват оперативно отстраняване и едномесечно лечение с туберкулостатици (Генова и съав., 2013).

На мястото на БЦЖ ваксинацията в редки случаи след време може да се развият злокачествени и доброкачествени тумори, и други образувания – меланоми, плоскоклетъчни (сквамозни) карциноми, базално-клетъчните карциноми, дерматофирбросарком протуберанс (DFSP), синдром на Sweet, ангиом, пиломатриком, гранулома ануларе, улцерозен лупус вулгарис, както и други кожни реакции, включително не само на инжекционното място (вж. още https://www.vaksinite.com/postvaksinalni-tumori-na-injekcionnoto-miasto/).

Меланомите са от най-агресивните злокачествени (малигнени) тумори, развиват се навсякъде, където има пигментни клетки. Описани са случаи на ваксинираното място след БЦЖ (Lokich, 1975; Bonnetblanc et al., 1981).

Плоскоклетъчните (сквамозни) карциноми се развиват сравнително бързо. БЦЖ-индуциран лупус вулгарис и плоскоклетъчен карцином при 7-годишно момче (Thakur & Verma, 2011). Болест на Боуен /сквамозен клетъчен карцином/ на инжекционното място (Miyakura et al., 2007).

След БЦЖ ваксинация са установени базално-клетъчни карциноми (базалиоми, епителиоми), които са неоплазми с бавен растеж, свързвани с експозицията към слънчева светлина. Метастазират рядко (Nielsen, 1979; Panizzon, 1980; Braithwaite et al., 1992; Kluger et al., 2012).

Дерматофирбросарком протуберанс (DFSP) на ваксиналното място (McLelland & Chu, 1988).

След БЦЖ ваксина е наблюдаван синдром на Sweet, който е остра фебрилна неутрофилна дерматоза с червени до пурпурни папули (пъпки) и възли, образуващи плаки; с възпаление на ставите; в около 20% преминава в злокачествено заболяване, например левкемия (Radeff & Harms, 1986; Carpentier et al., 2002).

Гранулома ануларе е от най-честите доброкачествени кожни дерматози (с пъпчици и пръстеновидни плаки) на ваксинираното място, но може да е и генерализирана реакция (Houcke-Bruge et al., 2001; Nomiyama et al., 2013).

Наблюдават се грануломи тип „чуждо тяло“ на ваксинираното място от мононатриевия глутамат в БЦЖ (Chiu et al., 2006).

Улцерозен лупус вулгарис (кожен лупус), последствие от БЦЖ ваксина (Izumi & Matsunaga, 1982; Attia, 2007; Farsinejad et al., 2009; Singal et al., 2013).

Пиломатриком (доброкачествена кожна неоплазма) след БЦЖ (Aquilina et al., 2005).

Папуларният туберкулид е рядко БЦЖ постваксинално събитие, характеризиращо се с множество еритематозни папули (пъпки, кожни възелчета), реакция на свръхчувствителност към Mycobacterium bovis (съдържащ се в БЦЖ) и е вариант на папуло-некротичния туберкулид (Figueiredo et al., 1987; Muto et al., 2006).

Саркоидоза, тръгваща от инжекционното място на БЦЖ (Osborne et al., 2003).

След ваксинация с БЦЖ е наблюдавана хипертрихоза (патологично окосмяване) и пигментация на ваксинираното място (Svindland &Wetteland, 1975; Oztas et al., 2003).

Ново проучване (Al-Hammadi et al., 2017) разглежда случаи на дисеминирана (разпространена в организма) инфекция, причинена от БЦЖ, при ваксинирани новородени бебета с пренебрегната фамилна анамнеза за имунодефицити и нежелани реакции, изключващи прилагането на спорната ваксина. Авторите представят случаите, за да подчертаят важността от стриктното изследване на децата и фамилната история преди ваксинация. Разглеждат също решението на канадските здравни власти да спрат използването на БЦЖ ваксината, за да се преустанови ваксинирането на уязвими новородени, и да я заменят със засилени противотуберкулозни мерки и скрининг. Съобщават, че не е ясно дали БЦЖ пази дори срещу микобактериалния патоген, намиращ се в нея (M.Bovis). Коментират съдържащите мутации различни ваксинални БЦЖ щамове, създаващи фенотипни свойства, можещи да повлияят на нежеланите реакции от ваксината. В статията се обсъжда повишена честота на някои постваксинални реакции и лошо функционираща система за надзор на реакциите (което е характерно за повечето страни по света, включително и особено за България).

БЦЖ ваксината е противопоказна при новородени (и не само), които имат:

  • – Лимфопения, неутропения, вродена анемия, панцитопения.
  • – Заболяване с неизяснена етиология.
  • – Имуносупресивна инфекция (например, HIV или CMV).
  • – Възможна нужда от трансплантация на органи (например, трансплантация на костен мозък).
  • – Възможна нужда от имуносупресивна терапия (например стероиди).
  • – Възможна нужда от цитотоксична терапия (например в присъствието на тумор).

Новородени с всички членове на семейството, които имат:

  • – Известна или предполагаема имунна недостатъчност (включително фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза).
  • – БЦЖ-свързани усложнения (включително гнойни аденити).
  • – Лимфопения или панцитопения поради наследствено хематологично разстройство.
  • – Чести инфекции или каквото и да е сериозно болестно състояние с неизвестна причина.
  • – История на смърт в ранна детска възраст с неопределена причина.
  • – Семейства, в които има съмнения или е потвърдена туберкулоза.

Други противопоказания за ваксинация са:

  • – Фебрилитет.
  • – Тежкопротичащо остро заболяванe.
  • – Вродени инфекции.
  • – Наличие на инфекциозно болен в обкръжението или съмнение за такъв.
  • – По време на различни епидемии и епидемични взривове (напр. грипен сезон или др.).
  • – Новородени с тегло под оптималното.
  • – Различни кожни заболявания, вкл. тежка екзема.
  • – За другите показания справка може да се направи в Наредба 15 от 2005 г. за имунизациите, като се има предвид че не всички индивидуални противопоказания за отлагане или освобождаване от ваксина са описани там, затова консултацията със съответния специалист е наложителна.

Първичните (вродени) имунодефицитни заболявания (PID) са група наследствени болести на имунната система, предразполагащи към различни проявления, включително повтарящи се инфекции, ваксинални усложнения, автоимунитет и др. Има редица PID, податливи на много тежки БЦЖ усложнения, включително описани случаи на смърт (van den Berg et al., 2009; Pedraza-Sánchez et al., 2010; Aytekin et al., 2011; Norouzi et al., 2012; Lee, 2015). Такива бебета и деца не трябва да се ваксинират. Проблемът идва от това, че повечето бебета са диагностицирани след като вече са ваксинирани при раждане.

Такива PID са: хронична грануломатозна болест (CGD), тежка комбинирана имунна недостатъчност (SCID), менделова податливост към микобактериални болести (MSMD) и още около 150 други.

Категорично е установено неразкриването на някои PID до появата на ваксиналните усложнения, включително някои БЦЖ реакции се явяват като подсказка за имунодефицит. Същевременно ранното откриване на PID (напр. SCID) може да бъде животоспасяващо, а и да предотврати последващи тежки постваксинални последствия.

По тези причини в някои страни е стартиран скрининг за някои имунодефицити като рутинна програма за новородени (напр. в САЩ от 2008 г.).

Някои PID са по-често срещани в страни с високи нива на родствени бракове и така заченати деца (каквито се срещат и в България), но за съжаление именно тези страни са настоятелно насърчаващи БЦЖ ваксинацията при раждане.

Силно се препоръчва ранното диагностициране на лица с PID, прецизен контрол и мерки, насочени за избягване прилагането на БЦЖ при раждане при бебета с фамилна анамнеза за повтарящи се инфекции и имунодефицит. Предварителното познаване на фамилната анамнеза при такива пациенти може да е животоспасяващо или да избегне тежки постваксинални реакции и преждевременна смърт.

За България също е характерно в повечето случаи пренебрегването на фамилната анамнеза, както и фактът, че при новородени бебета все още не са проявени всички противопоказания за ваксинация, нито евентуална имунокомпрометираност. По тези причини, а и заради нередките вътреболнични инфекции в родилните и неонатологични отделения, които най-често не се обявяват и не се вземат предвид, но също са противопоказни за ваксиниране, е основателен въпросът защо не е преустановена порочната, безотговорна и неоснователна практика за ваксинация на новородени бебета.

От проба Манту, прилагана преди БЦЖ реваксинация, също може да настъпят нежелани реакции – уголемяване на регионалните лимфни възли; температура; кожни реакции, включително локална некроза на тъканите; главоболие; алергични реакции и други. Анафилактоидните реакции, макар и редки, не трябва да се пренебрегват и да има готовност за спешни животоспасяващи мерки при употребата на кожния туберкулинов тест.

Има предишни съобщения за преходна треска, треперене, повръщане и болки в ставите (артралгия) след туберкулинов тест. Така нареченият „системен туберкулинов шок“ се появява в рамките на 24 часа след инжектирането и включва тръпки, гадене и повръщане, артралгия, главоболие, жълтеница, надбъбречна недостатъчност, хрипове и бъбречна недостатъчност с белтък в урината (протеинурия) и намалено количество урина, отделяно от бъбреците (олигурия). Реакциите намаляват в рамките на 48 часа или прогресират с допълнително клинично влошаване (Spiteri et al., 1986).

В редки случаи след приложение на проба Манту са наблюдавани анафилаксия, уртикария, ангиоедем, оток на гърлото. В 1-2% от положителните Манту реакции е възможна локална тъканна некроза (Youssef &Wooltorton, 2005).

Докладът описва честотата и характеристиките на сериозни реакции на свръхчувствителност към туберкулиновия кожен тест. Наблюдават 24 сериозни съобщения в САЩ за 11-годишен период. Предишни автори съобщават за по-висока от тази честота (Froeschle et al., 2002).

В заключение и предвид гореизброените научни данни относно БЦЖ ваксината, рисковете от нея и неефикасността ѝ в светлината на десетилетните наблюдения, както и на най-новите установени факти, е право на свободен информиран избор и еднолично решение на всеки индивид дали ще приложи или не ваксината БЦЖ, въпреки все още задължителния ѝ статут в България според закон, останал в наследство от близкото тоталитарно минало и несъобразен с настоящите превъзхождащи го по ранг български и европейски нормативни актове.

Освен това, българските здравни власти и институции не са предприели всички необходими съществени мерки относно защитата на общественото здраве, които биха осигурили нищожна или в най-добрия случай никаква туберкулозна заболеваемост, като подобрени условия на живот и по-висок стандарт, подобряване на здравната култура на населението, по-качествена медицинска помощ и достъпни ефективни медикаменти (прилагани в други страни, но не и тук), които са приоритетните и жизненоважни фактори за здраве, а не да се разчита основно на отдавна доказала се като непредпазваща и рискова ваксина.

 

Цитирана литература (по азбучен ред):

Велизарова Св, Спасова А. Случай на туберкулозен менингоенцефалит при дете след операция на „тумор“ в белия дроб, Български медицински журнал, 7, 2013, №3, 66-8.

Върбанова Б, Василева В, Минчев П, Недева Р, Дянков Е. BCG остеит. Български медицински журнал, 4, 2010, № 4, 68-72.

Генова С, Стоянова-Делева А, Пешев Ж, Данев Вл, Митковски Д. BCG остеит. Детски и инфекциозни болести, 5, 2013, № 2, 7-11.

Димитрова М, Пекова Л, Йосифова Г, Караславова Зл. Съвременни аспекти в протичането на туберкулозната невроинфекция в детската възраст. 8-ма Национална конференция по Инфекциозни болести. Варна 7-9.10.2013 г.

Димова, ИБИР, 2017. http://ibir.bas.bg/

Минчев П. Специфична имунопрофилактика и клинична ефективност на ваксината BCG. Превантивна медицина 1, 2012, №2, 8-10.

Михайлов Г, Бойкинов Б, Клинканова М, Шмилев Т, Панова М, Иванов И, Генев Е.. Трудности при диагнозата на туберкулозния менингит в детска възраст. Педиатрия, Педиатрия 2001; 41(1): 24-26.

Славчев Г. Молекулярно-биологични и структурно-функционални аспекти при формиране на L-форми при видове от Mycobacterium tuberculosis комплекс. Изд. Марин Дринов, София 2014, ISBN 978-954-322-782-2
http://www.microbio.bas.bg/IMB%20web%20page/microbio/Reports/PhD/Georgi%20Slavchev/AVTOREFERAT%20GEORGI%20SLAVCHEV%20pechat.pdf

Al-Hammadi S, Alsuwaidi AR, Alshamsi ET, Ghatasheh GA, Souid A-K. Disseminated Bacillus Calmette-Guérin (BCG) infections in infants with immunodeficiency. BMC Res Notes. 2017; 10: 177. doi: 10.1186/s13104-017-2499-7
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5420150/

Allan EJ, Hoischen C, Gumpert J. Bacterial L-forms. Adv Appl Microbiol. 2009;68:1-39. doi: 10.1016/S0065-2164(09)01201-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19426852

Aquilina S, Gatt P, Boffa MJ. Pilomatricoma arising at a BCG vaccination site. Clin Exp Dermatol. 2005;31:296–297.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16487123

Attia E. BCG vaccine-induced lupus vulgaris. Eur J Dermatol. 2007;17:547–548.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17951146

Aytekin C, Dogu F, Tuygun N, Tanir G, Guloglu D, Boisson-Dupuis S, Bustamante J, Feinberg J, Casanova J-L, Ikinciogullari A. BCG Lymphadenitis and Recurrent Oral Candidiasis in an Infant with a New Mutation Leading to Interleukin-12 Receptor Beta-1 Deficiency. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21(5): 401–404.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3361897/

Bonnetblanc JM, Gualde N, Catanzano G, Roux J. Juvenile melanoma after BCG vaccination. Dermatologica. 1981;163(2):195-8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7286358

Braithwaite IJ, Miller G, Burd DA. Basal cell carcinoma in a BCG scar in a young woman. Case report. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. 1992;26(2):233-4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1411354

Carpentier O, Piette F, Delaporte E. Sweet’s syndrome after BCG vaccination. Acta Derm Venereol. 2002;82(3):221.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12353722

CDC, 2012. https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/general/mbovis.htm

Chiu YK, Huang CC, Jeng J, Shiea J, Chen WJ. Foreign body granuloma caused by monosodium glutamate after BCG vaccination. J Am Acad Dermatol. 2006 Aug;55(2 Suppl):S1-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16843115

Dara M, Acosta CD, Rusovich V, Zellweger JP, Centis R, Migliori GB; WHO EURO Childhood Task Force members. Bacille Calmette-Guérin vaccination: the current situation in Europe. Eur Respir J. 2014 Jan;43(1):24-35. doi: 10.1183/09031936.00113413.
http://erj.ersjournals.com/content/erj/43/1/24.full.pdf

Dienes L. 1939. L Organisms of Klieneberger and Streptobacillus moniliformis. J. Infect. Dis. 65, 24–42.
https://www.jstor.org/stable/30093854

Dimova T, Terzieva A, Djerov L, Dimitrova V, Nikolov A, Grozdanov P, Markova N. Mother-to-newborn transmission of mycobacterial L-forms and Vδ2 T-cell response in placentobiome of BCG-vaccinated pregnant women. Sci Rep. 2017 Dec 12;7(1):17366. doi: 10.1038/s41598-017-17644-z.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5727158/

Domingue GJ, Woody HB. Bacterial persistence and expression of disease. Clin Microbiol Rev. 1997 Apr;10(2):320-44.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC172922/

Farsinejad K, Daneshpazhooh M, Sairafi H, Barzegar M, Mortazavizadeh M. Lupus vulgaris at the site of BCG vaccination: report of three cases. Clin Exp Dermatol. 2009;34:167–169. doi: 10.1111/j.1365-2230.2008.03041.x.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19094126

Figueiredo A, Poiares-Baptista A, Branco M, da Mota HC. Papular tuberculids post-BCG vaccination. Int J Dermatol. 1987 Jun;26(5):291-4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3610434

Froeschle JE, Ruben FL, Bloh AM. Immediate hypersensitivity reactions after use of tuberculin skin testing. Clin Infect Dis. 2002 Jan 1;34(1):E12-3. Epub 2001 Nov 27.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11731966

Gutman LT, Turck M, Petersdorf RG, Wedgwood RJ. 1965. Significance of bacterial variants in urine of patients with chronic bacteriuria. J. Clin. Invest. 44, 1945–1952.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC289696/

Houcke-Bruge C, Delaporte E, Catteau B, Martin De Lassalle E, Piette F. [Granuloma annulare following BCG vaccination]. Ann Dermatol Venereol. 2001 Apr;128(4):541-4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11395655

ICMR (Tuberculosis Research Centre). Fifteen year follow up of trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention. Tuberculosis Research Centre (ICMR), Chennai. Indian J Med Res. 1999 Aug;110:56-69.
http://icmr.nic.in/ijmr/2013/march/ijmr_classic3.pdf

ICMR, WHO. Trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention: first report. Bull World Health Organ. 1979; 57(5): 819–827.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2395884/pdf/bullwho00435-0144.pdf

Infuso A, Falzon D; EuroTB network. European survey of BCG vaccination policies and surveillance in children, 2005. Euro Surveill. 2006;11(3):6-11.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567882

Izumi AK, Matsunaga J. BCG vaccine-induced lupus vulgaris. Arch Dermatol. 1982 Mar;118(3):171-2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7065666

Klieneberger E. 1935. The natural occurrence of pleuropneumonia-like organisms in apparent symbiosis with Streptobacillus moniliformis and other bacteria. J. Pathol. Bacteriol. 40, 93–105.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/path.1700400108/abstract;jsessionid=C293EED329D405878C6FEF537FB8CE7A.f04t03

Kluger N, Monthieu JY, Guillot B. Basal cell carcinoma arising in a bacille Calmette-Guérin vaccination scar. Cutis. 2012 Mar;89(3):137-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22530332

Lee PP. Disseminated Bacillus Calmette-Guérin and Susceptibility to Mycobacterial Infections-Implications on Bacillus Calmette-Guérin Vaccinations. Ann Acad Med Singapore. 2015 Aug;44(8):297-301.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26477962

Lokich JJ. Letter: Malignant melanoma arising de novo within a B.C.G. scarification site. Lancet. 1975 Feb 8;1(7902):331-2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/46469

Markova N, Slavchev G, Djerov L, Nikolov A, Dimova T. Mycobacterial L-forms are found in cord blood: A potential vertical transmission of BCG from vaccinated mothers. Hum Vaccin Immunother. 2016 Oct 2;12(10):2565-2571. doi: 10.1080/21645515.2016.1193658. Epub 2016 Jun 13.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27294392

Markova N, Slavchev G, Michailova L. Presence of mycobacterial L-forms in human blood: Challenge of BCG vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(5):1192-200.
doi: 10.1080/21645515.2015.1016682.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25874947

Markova N, Slavchev G, Michailova L. Unique biological properties of Mycobacterium tuberculosis L-form variants: impact for survival under stress. Int Microbiol. 2012 Jun;15(2):61-8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22847267

McLelland J, Chu T. Dermatofibrosarcoma protuberans arising in a BCG vaccination scar. Arch Dermatol. 1988 Apr;124(4):496-7.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3355195

Miyakura T, Yamamoto T, Tsuboi R. Case of Bowen’s disease occurring in an old Bacille Calmette-Guerin vaccination site. J Dermatol. 2007 Jun;34(6):416-7.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17535414

Muto J, Kuroda K, Tajima S. Papular tuberculides post-BCG vaccination: case report and review of the literature in Japan. Clin Exp Dermatol. 2006 Jul;31(4):611-2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16716184

Nielsen T. Basal cell epithelioma in a BCG vaccination scar. Arch Dermatol. 1979 Jun;115(6):678.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/453868

Nomiyama T, Takenaka H, Kishimoto S, Katoh N. Granuloma annulare-like reaction to the bacillus Calmette-Guerin vaccination. Australas J Dermatol. 2013 Feb;54(1):e4-7. doi: 10.1111/j.1440-0960.2011.00814.x.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23373894

Norouzi S, Aghamohammadi A, Mamishi S, Rosenzweig SD, Rezaei N. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) complications associated with primary immunodeficiency diseases. J Infect. 2012 Jun;64(6):543-54. doi: 10.1016/j.jinf.2012.03.012.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4792288/

Onwuamaegbu ME, Belcher RA, Soare C. Cell wall-deficient bacteria as a cause of infections: a review of the clinical significance. J Int Med Res. 2005 Jan-Feb;33(1):1-20.
http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/147323000503300101

Osborne GE, Mallon E, Mayou SC. Juvenile sarcoidosis after BCG vaccination. J Am Acad Dermatol. 2003 May;48(5 Suppl):S99-102.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12734491

Oztas P, Catal F, Dilmen U. Localised hypertrichosis following BCG Vaccination: Case Report. Niger J Paediatr. 2003;30:93–5.
https://www.researchgate.net/publication/277755380_Localized_Hypertrichosis_following_BCG_Vaccination_Case_Report

Panizzon R. Basal cell epithelioma in a BCG vaccination scar. Arch Dermatol. 1980 Apr;116(4):381.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7369759

Pedraza-Sánchez S, Herrera-Barrios MT, Aldana-Vergara R, Neumann-Ordoñez M, González-Hernández Y, Sada-Díaz E, de Beaucoudrey L, Casanova JL, Torres-Rojas M. Bacille Calmette-Guérin infection and disease with fatal outcome associated with a point mutation in the interleukin-12/interleukin-23 receptor beta-1 chain in two Mexican families. Int J Infect Dis. 2010 Sep;14 Suppl 3:e256-60. doi: 10.1016/j.ijid.2009.11.005.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20171917

Radeff B, Harms M. Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome) following BCG vaccination. Acta Derm Venereol. 1986;66(4):357-8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2430413

Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC, Hijjar MA, Dourado I, Cruz AA, Sant’Anna C, Bierrenbach AL, Barreto ML. Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in school-aged children in Brazil: the BCG-REVAC cluster-randomised trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1290-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16214599

Shi RS. [The practice of BCG vaccination in 1930 s’ China]. Zhonghua Yi Shi Za Zhi. 2017 Jul 28;47(4):222-225. doi: 10.3760/cma.j.issn.0255-7053.2017.04.006.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28954364

Singal A, Sonthalia S, Pandhi D. Ulcerated lupus vulgaris at the site of Bacille Calmette-Guérin vaccination. Pediatr Dermatol. 2013 Jan-Feb;30(1):147-8. doi: 10.1111/j.1525-1470.2011.01607.x.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22084942

Smith DT. Diagnostic and prognostic significance of the quantitative tuberculin tests. The influence of subclinical infection with atypical Mycobacteria. 1967. Ann. intern. Med. 67, 919.

Spiteri MA, Bowman A, Assefi AR, Clarke SW. Life threatening reaction to tuberculin testing. Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Jul 26; 293(6541): 243–244.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1341180/

Svindland HB, Wetteland P. A case of pigmentary hair naevus (Becker). Acta Derm Venereol. 1975;55(2):141-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/48319

Thakur BK, Verma S. BCG-induced lupus vulgaris complicated by squamous cell carcinoma in a 7-year-old child. Int J Dermatol. 2011 May;50(5):542-5. doi: 10.1111/j.1365-4632.2010.04820.x.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21506968

Udani PM. BCG vaccination in India and tuberculosis in children: newer facets. Indian J Pediatr. 1994 Sep-Oct;61(5):451-62.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7744445

Van den Berg JM, van Koppen E, Ahlin A, Belohradsky BH, Bernatowska E, Corbeel L, Español T, Fischer A, Kurenko-Deptuch M, Mouy R, Petropoulou T, Roesler J, Seger R, Stasia MJ, Valerius NH, Weening RS, Wolach B, Roos D, Kuijpers TW. Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS One. 2009;4(4):e5234. doi: 10.1371/journal.pone.0005234.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2668749/

Youssef E, Wooltorton E. Serious allergic reactions following tuberculin skin tests. CMAJ. 2005 Jul 5; 173(1): 34. doi: 10.1503/cmaj.050710
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1167809/

Свързани публикации