Ще спасят ли живот ваксините срещу COVID-19?

COVID-19

Настоящите изпитвания не са проектирани да отговорят на въпроса

Автор: Peter Doshi, асоцииран редактор в The British Medical Journal (The BMJ)

Тъй като изпитванията фаза III на covid-19 ваксини достигат целевите показатели, служителите се опитват да внесат спокойствие. Американският „цар” на коронавируса Anthony Fauci и ръководството на Агенцията по храни и лекарства (FDA) дадоха публични уверения, че ще бъдат спазени установените процедури.1,2,3,4 Според тях ще бъде одобрена само „безопасна и ефективна” ваксина, а девет производители на ваксини публикуваха необичайно съвместно изявление, че няма да търсят преждевременно регулаторен преглед.5
Но какво точно ще означава това, когато ваксината бъде обявена за „ефективна“? За обществеността изглежда доста очевидно. „Основната цел на ваксината covid-19 е да предпази хората да не се разболяват тежко и да умират“, директно заяви (научният кореспондент Joe Palca) в предаване по Националното обществено радио.6

Peter Hotez, декан на Националното училище по тропическа медицина в Медицинския колеж Baylor в Хюстън, каза: „В идеалния случай искате антивирусна ваксина да направи две неща… първо, да намали вероятността да се разболеете тежко и да отидете в болница, и второ, да предотврати инфекцията и следователно да прекъсне предаването на болестта.7

Все пак настоящите изпитвания фаза III всъщност не са създадени да го докажат (таблица 1). Нито едно от изпитванията, които се провеждат в момента, не е предназначено да открива понижение на какъвто и да е сериозен резултат, като прием в болница, постъпване в интензивно отделение или смъртни случаи. Нито се изследват ваксините, за да се определи дали могат да прекъснат предаването на вируса.

Оценка на леко, а не на тежко заболяване

В интервю през септември главният редактор на Medscape Eric Topol размишлява върху това, което се счита за регистрирано „събитие“ във ваксиналните тестове. „Ние не говорим само за PCR [полимеразна верижна реакция] – позитивна лека инфекция. Трябва да бъде умерено до тежко заболяване, за да се квалифицира като събитие, нали?“, пита той.8

„Точно така“, съгласи се гостът му Paul Offit, ваксинолог, член на консултативния комитет на FDA, който в крайна сметка може да препоръча ваксините за лиценз или разрешение за спешна употреба.

Но това не е правилно. Във всички продължаващи изпитвания във фаза III, за които са публикувани подробности, лабораторно потвърдени инфекции, дори само с леки симптоми, се квалифицират като отговарящи на основната дефиниция за крайната точка.9,10,11,12 В изпитванията на Pfizer и Moderna например хората само с кашлица и положителен лабораторен тест биха довели тези изпитвания една стъпка по-близо до тяхното завършване. (Ако текущото изпитване на AstraZeneca в Обединеното кралство е проектирано по подобие на „паузата“ в САЩ, за което компанията публикува подробности, кашлица и треска с позитивен PCR тест биха били достатъчни.)

Част от причината може да са числата. Тежкото заболяване, което изисква прием в болница, което се случва само в малка част от симптоматичните случаи на covid-19, е малко вероятно да възникне в значителен брой в изпитванията. Данните, публикувани от Американския център за превенция и контрол на заболяванията в края на април, съобщават за съотношение на симптоматични случаи на хоспитализация от 3,4% като цяло, вариращо от 1,7% при 0-49-годишните и 4,5% при 50-64-годишните до 7,4% при тези на 65 и нагоре.13 Тъй като повечето хора със симптоматичен covid-19 имат само леки симптоми,14 дори изпитвания, включващи 30 000 или повече пациенти, биха открили относително малко случаи на тежко заболяване.

В изпитванията се планират окончателни анализи на ефикасността само след 150 до 160 „събития“ – т.е. положителна индикация за симптоматичен covid-19, независимо от тежестта на заболяването.

И все пак, докато производителите на ваксини започнаха да пускат своите протоколи за проучванията в средата на септември, регистрите за изпитвания и друга публично представена информация не помогнаха много да разсеят схващането, че изпитванията оценяват тежък covid-19. Moderna например нарече приема в болница „ключова вторична крайна точка“ в изявленията пред медиите.15 И прессъобщение от Националния здравен институт на САЩ затвърди това впечатление, заявявайки, че изпитвнето на Moderna „има за цел да проучи дали ваксината може да предотврати тежък covid-19 и „се опитва да отговори дали ваксината може да предотврати смърт, причинена от covid-19.“16

Но Tal Zaks, главен медицински директор в Moderna, каза пред BMJ, че изпитвнето на компанията няма адекватна статистическа сила за оценка на тези резултати. „Изпитването не може да преценява [прием в болница] въз основа на умерен обхват и продължителност, които да служат на общественото благо в този момент“, каза той.

Приемът в болница и смъртните случаи от covid-19 са просто твърде необичайни в изследваната популация за ефективна ваксина, за да се демонстрират статистически значими разлики в проучване с 30 000 души. Същото важи и за способността ѝ да спасява животи или да предотвратява предаване на инфекцията: изпитванията не са предназначени да го установят.

Zaks каза:

„Бих ли искал да знам, че това предотвратява смъртността? Разбира се, защото вярвам, че го прави. Просто не мисля, че е осъществимо в рамките на времето [на изпитването] – твърде много биха умрели в очакване на резултатите, преди да сме разбрали това.“

Спиране на трансмисията

Какво се случва с втория критерий на Hotez, прекъсване на вирусното предаване, който според някои експерти17 трябва да бъде най-важният тест във фаза III на изпитванията?

„Нашето изпитване няма да демонстрира предотвратяване на предаването“, каза Zaks, „защото за да направите това, трябва да вземате тампони на хората два пъти седмично в продължение на много дълги периоди и това става оперативно несъстоятелно.“

Той многократно подчертава тези „оперативни реалности“ в провеждането на ваксинално изпитване.

„Всеки дизайн на изпитванията, особено фаза III, винаги е балансиращ акт между различните нужди“, заяви той. „Ако искате да получите отговор на крайна точка, която се случва с честота от една десета или една пета от честотата на основната крайна точка, ще ви е необходимо изпитване, което е 5 или 10 пъти по-голямо, или което е 5 или 10 пъти по-дълго за събиране на тези случаи. Според мен нито едно от двете не е приемливо при настоящата обществена необходимост от експедитивно познание, че ваксината действа.“

Zaks добави:

„Изпитване от 30 000 [участника] вече е доста голямо. Ако искате такова с 300 000, тогава трябва да говорите с хората, които плащат за него, защото сега говорите не за изпитване от 500 до 1 милиард долара, а за нещо с 10 пъти по-голям мащаб. И мисля, че публичните средства, оперативните възможности и капацитет, които имаме, правилно са изразходвани като не се залага всичко на една ваксина, а както се опитва да направи операция Warp Speed [план за ваксини на американското правителство срещу covid-19], уверявайки се, че паралелно сме финансирали няколко ваксини.“

Обсъждане на крайни точки

Все пак е справедливо да се каже, че по-голямата част от обществеността приема, че целият смисъл на настоящите изпитвания, освен тестване на безопасността (каре 1), е да се види дали ваксината може да предотврати лоши резултати. „Как се примирявате с това?“ BMJ попита Zaks.

„Много просто“, отговори той. „Първо, ние имаме лош резултат като крайна точка. Това е болестта covid-19.“ Moderna, подобно на Pfizer и Janssen, е проектирала своето изпитване, за да открие относително намаляване на риска с поне 30% при участниците, развиващи лабораторно потвърден covid-19 в съответствие с насоките на FDA и международните.21, 22

Второ, Zaks посочи (като пример) грипните ваксини, казвайки, че те предпазват от тежко заболяване по-добре, отколкото от леко (скорошно голямо наблюдателно проучване, отчитащо другите влияещи фактори, не откри доказателства, че грипната ваксинация при възрастни хора намалява хоспитализацията и смъртността при тях – бел.ред). За производителя Moderna същото е и за covid-19: ако се установи, че ваксината му намалява симптоматичния covid-19, ще бъде уверен, че предпазва и от сериозни резултати.

Истината обаче е, че науката остава далеч от ясността дори за грипните ваксини, които се използват от десетилетия. Въпреки че рандомизираните изпитвания са показали ефект за намаляване на риска от симптоматичен грип, такива никога не са провеждани при живеещите в общността възрастни хора, за да се види дали грипните ваксини спасяват животи.

Досега са провеждани само две плацебо-контролирани изпитвания сред тази популация и нито едно от тях не е предназначено да открие каквато и да е разлика в болничния прием или смъртните случаи.23 Освен това, драстично увеличената употреба на грипни ваксини не е свързана с намаляване на смъртността (каре 2).26

Каре 1: Безопасност и странични ефекти

Историята показва много примери за сериозни нежелани събития от ваксини, пуснати на пазара в периоди на огромен натиск и очаквания. През 1955 г. имаше заразени полиомиелитни ваксини, имаше случаи на синдром Guillain-Barré при получатели на грипни ваксини през 1976 г., и нарколепсия, свързана с една марка грипна ваксина през 2009 г.18,19

„Откриването на тежки редки нежелани събития ще изисква изследване на десетки хиляди пациенти, но това няма да бъде изпълнено чрез ранно одобрение на продукт, който не е завършил пълната си тестова оценка“, написаха наскоро в JAMA20 изследователите по лекарствена политика от Харвард Jerry Avorn и Aaron Kesselheim.

Понастоящем изпитванията за covid-19 ваксини са предназначени да изведат окончателно резултатите за ефикасност, след като 150 до 160 участници развият симптоматичен covid-19 – и повечето тествания са посочили поне един междинен анализ, позволяващ те да приключат с още по-малко натрупани данни.

Eric Topol от Medscape е гласовит критик на многобройните междинни анализи от изпитванията. „Тези числа изглеждат напълно несъвместими с това, което би се считало за правила за спиране“, заяви той. „Искам да кажа, че вие говорите за поставяне на ваксина с някоя от тези програми на десетки милиони хора. И ще базирате това на 100 случая?“8

Остава голяма несигурност относно продължителността на рандомизираното ваксинално проучване. Ако се обяви ефикасност, една от възможностите е, че на хилядите доброволци, получили физиологично плацебо, ще бъде предложена активната ваксина, която на практика приключва периода на рандомизирано проследяване. Подобен ход би имал далечни последици за нашето разбиране за ползите и вредите от ваксините, правейки несигурни нашите знания дали ваксините могат да намалят риска от сериозно covid-19 заболяване и изключвайки всякаква по-нататъшна способност за сравняване на нежеланите събития в експерименталната спрямо плацебо групата.

„Това ще бъде решение, което ще трябва да вземем в това време. Ние не сме се ангажирали по един или друг начин“, каза Tal Zaks от Moderna пред BMJ. „Това ще бъде решение, което FDA и NIH също ще преценяват. И вероятно ще бъде много трудно решение, защото ще претегляте ползата за обществото, продължавайки да разглеждате дългосрочната безопасност, като държите хората на плацебо и очакването на получилите плацебо да бъдат прехвърлени (в групата, получаваща експерименталната ваксина) сега, когато това се е доказало като ефективно.“

Каре 2: Не се изследват достатъчно възрастни хора или малцинства

Може би си мислите, че ваксината, за която е доказано, че в определена степен ще намали риска от симптоматично заболяване, ще намали в еднаква степен сериозните резултати като прием в болница и смъртни случаи.

Peter Marks, служител на FDA, отговорен за одобрението на ваксините, наскоро заяви това за грипната ваксинация, която „предотвратява грипа само в около половината от хората, които я получават. И все пак това е много важно, защото означава, че води до наполовина по-малко смъртни случаи, свързани с грип всяка година.“24

Но когато ваксините не са еднакво ефективни във всички популации, теорията се разпада.
Ако крехките възрастни хора, за които се подразбира, че умират непропорционално повече от грип25 и от covid-19, не бъдат включени във ваксинални изпитвания в достатъчни числа, за да се определи дали броя на случаите е намален в тази група, може да има малко основание за приемане на каквато и да е полза от гледна точка на прием в болница или смъртност. Каквото и намаление на случаите да се наблюдава в общата популация в изследването (повечето от които може да са сред здрави пълнолетни), тази полза може да не се отнася за крехката възрастна субпопулация и малко животи могат да бъдат спасени.

Това е трудно да се оцени в настоящите изпитвания, тъй като има големи пропуски в типовете хора, които са включени във фаза III на изпитванията (таблица 1). Въпреки набирането на десетки хиляди, само две изпитвания включват деца на възраст под 18 години. Всички изключват имунокомпрометирани хора и бременни или кърмещи жени и макар че изпитванията включват възрастни хора, малко или може би нито едно от тях изглежда няма за цел да даде окончателен отговор дали има полза за тази популация, въпреки очевидната им уязвимост към covid-19.

„Възрастни над 65 години ще бъдат важна подгрупа, която ще разглеждаме“, каза Zaks от Moderna пред BMJ. „Това каза… всяко дадено изпитване е снабдено с основната си крайна точка – в нашия случай е covid-19 заболяване, независимо от възрастта.“

Al Sommer, почетен декан на Училището по обществено здраве към Университета Johns Hopkins, заяви пред BMJ:

„Ако те не са предоставили доказателства за полза при възрастните хора, бих установил, че това е значителен, злополучен недостатък.“ Той подчерта необходимостта от „иновативни последващи проучвания, които ще ни позволят да определим по-добре прякото ниво на имунизационната защита върху младите и отделно при възрастните хора, освен към тези с най-висок риск от тежко заболяване и хоспитализация“.

Едната позиция е, че данните от изпитванията трябва да са налични за всички целеви популации.

„Ако нямаме адекватни данни в групата на възраст над 65 години, тогава по-възрастните от 65 години не трябва да получават тази ваксина, което би било жалко, защото те са тези, за които е най-вероятно да умрат от тази инфекция“, каза ваксинологът Пол Офит.8

„Трябва да генерираме тези данни“, заяви той. „Не мога да разбера как някой – Съветът за мониторинг на данните и безопасността (DSMB) или Консултативният комитет по ваксините на FDA, или вземащите решения от FDA – би позволил да се препоръча ваксина за тази група, без да разполага с адекватни данни.“

„По същия начин усещам нещата и за малцинствата“, добави Офит. „Не можете да убедите малцинствени популации да получат ваксината, освен ако не са представени в тези изпитвания. В противен случай те ще се чувстват като морски свинчета и е разбираемо.“

Източник:
Doshi P. Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us BMJ 2020; 371 :m4037. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4037 (Published 21 October 2020)
https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037

Свързани публикации