Макрофагиален миофасциит от алуминиеви адюванти? Част 1

ваксини

Алуминиевите адюванти са широко използвани във ваксините с цел усилване на имунния отговор. Въпреки това, базираните на кристалното съединение алуминиев (окси)хидроксид адюванти сa с ниска биоразградимост, което може да предизвика странични ефекти. Макрофагиалният миофасциит (MMF) е имуно-медиирано заболяване, описано през 1998 г. от Romain Gherardi и колеги. Възпалителната миопатия се развива от няколко месеца до години след прилагане на алуминий-съдържащи ваксини, в редки случаи може да бъде диагностицирана дори до 15 години. Съобщават се и развити непосредствено след ваксинацията симптоми, продължаващи дълго време, най-вече при деца. MMF се характеризира с локално увреждане на ваксиналното място и системни прояви, които включват дифузна миалгия, артралгия, астения, мускулна слабост, хронична умора и температура, в някои случаи се съобщават демиелинизиращи и когнитивни нарушения. Счита се, че етиологията е постоянна имунна активация след интрамускулно инжектиран ваксинален алуминиев хидроксид, а локалната лезия се дължи на няколкогодишно персистиране на адюванта в инжекционното място. Рядкото заболяване се задейства предимно при генетично предразположени индивиди.

Проучването на Kim и съавтори (2020), публикувано в научното списание Nature, цели да очертае патологията на индуцирани от ваксинален алуминиев хидроксид шест случая на макрофагиален миофасциит и един на подкожен псевдолимфом, извлечени от архивите на Националната университетска болница в Сеул от 2015 до 2019 г., като насочва вниманието към трудното диагностициране на MMF и препоръчва разработване на адюванти без алуминий. Средната възраст на 7-те пациента към момента на диагнозата чрез мускулна или тъканна биопсия е 1,7 години (8,9–40 мес.). Те са с документирана ваксинация срещу хепатит Б, хепатит А и тетанус (тетаничен токсоид) в период 4–12 месеца преди биопсията. MMF лезиите са открити на ваксиналните места, т.е. в квадрицепса (бедрен мускул), въпреки това пациентите са изявили и тежко системно заболяване, в съответствие с отчетени клинични прояви на пациенти с макрофагиален миофасциит. По време на проследяването децата демонстрират инвалидност, а 67% (4/6) са неспособни да ходят. При един пациент лезията е локализирана в покриващата квадрицепса подкожна тъкан и не е проявена мускулна слабост или системно заболяване. Според предишни доклади квадрицепсът е най-често засегнатото от MMF място след делтовидния мускул (около раменната става). Мускулната биопсия показва MMF (n=6) и псевдолимфом (n=1) с характерна за MMF базофилна масивна макрофагиална инфилтрация с отличителни спикулирани включвания при електронна микроскопия. Лимфоцитна инфилтрация също присъства в периваскуларната област при тези пациенти, в други случаи и в перимизиума. Макрофагите имат очевидни и отличителни черти, т.е. голяма цитоплазма, изпълнена с гранули съдържащи алуминиев хидроксид. Интрацитоплазменият алуминий е положителен за оцветяване чрез PAS (периодична киселинна реакция на Schiff) и морин. Ултраструктурното потвърждаване е най-добрият метод за диагностика в допълнение към оцветяването с морин за алуминий.
Механизмът на MMF и произтичащото от него системно заболяване може да бъдат асоциирани с персистирането/дълготрайната бионеразградимост на алуминиевия хидроксид в организма. Дендритни клетки и макрофаги незабавно фагоцитират („поглъщат“) тези алуминиеви частици, които навлизат в дрениращите лимфни възли след мускулна инжекция. След това, докато фагоцитиращите клетки циркулират, частиците могат да се разпространяват в тялото и да се натрупват в различни органи, включително в мозъка. Понастоящем алуминиев хидроксид се използва във ваксините при хора срещу дифтерия, тетанус, коклюш (ацелуларна компонента), полиомиелит (инактивирана ваксина), хемофилус инфлуенце тип Б, хепатит А, хепатит Б, човешки папиломен вирус, пневмококи, менингококи, японски енцефалит и антракс.
Терминът „MMF“ обозначава хистопатологичната лезия, но клинично се характеризира с миалгия (мускулна болка), артралгия, мускулна слабост или силно изразена астения и треска. Освен това, са съобщавани миалгичен енцефаломиелит, когнитивна дисфункция и алуминиева невротоксичност или невропсихични симптоми с демиелинизиращо разстройство на централната нервна система (ЦНС). Хипотония, забавяне на основните етапи на моторното развитие, припадъци и раздразнителност са описвани симптоми при деца. Други заболявания, асоциирани с алуминиев адювант, са синдрома на хроничната умора, автоимунен/автовъзпалителен синдром индуциран от адюванти (ASIA) и синдрома на войната в Персийския залив (GWS), който може да се развие при войници, подложени на множество алуминий-съдържащи ваксинации.
Авторите акцентират, че педиатричните пациенти с MMF често посещават клиниката по детска неврология, но състоянието може да бъде клинично неразпознато. В действителност клиничните диференциални диагнози на седемте пациенти с макрофагиален миофасциит не включват MMF поради наличието на други тежки клинични прояви, като забавяне на основните етапи на моторното развитие, мускулна слабост, невъзможност за ходене и други съпътстващи симптоми, свързани с лезии на ЦНС (напр. говорни нарушения, нестабилност или умствена изостаналост). По-специално, описвано е забавяне на основните етапи на моторното развитие при кърмачета и малки деца с MMF. Предишни доклади показват, че представените при пациенти с MMF клинични прояви може да се дължат на разпространение и натрупване на алуминий-съдържащи фагоцитиращи макрофаги и последващо възпаление на ЦНС. Проучвания с животински модели показват, че алуминий-адювантни ваксини предизвикват масивна макрофагиална инфилтрация и дегенерация на мускулните влакна в инжекционното място в мускула. Макрофагиалните лезии се свиват с времето, но размерът на лезията е значителен в зависимост от генетичния фактор.
Kim и колеги заключават, че е нужно допълнително проучване на това нечесто състояние, педиатрите и патолозите трябва да го разпознават, за да избегнат погрешна диагноза и неправилно лечение, а фармацевтичните компании е необходимо да разработят по-добри адюванти, базирани на различни от алуминий съединения, които не причиняват такива неблагоприятни ефекти.

Макрофагиален миофасциит при 6-годишно момиче с шестмесечни мускулни болки и подуване на бедрата при физическа активност или ходене повече от половин час, описват Castro и съавтори (2020). Изследване на мускулни биопсични проби потвърждава наличие на алуминий в макрофагите, електронната микроскопия показва изображения, типични за алуминиевите соли във ваксините. Детето е лекувано продължително с преднизон и има периодични епизоди на подуване и мускулни болки година след прекратяване на лечението. Стероидната терапия е рестартирана с частичен контрол над симптомите.
При деца на възраст под 3 години MMF често е инцидентна находка при мускулна биопсия и може да няма клинично значение. При по-големи деца и възрастни MMF може да се прояви с хронична умора и артромиалгии. Дифузната миалгия е основна характеристика и прогресира по цялото тяло, често се наблюдава и гръбначна болка. Обикновено пациентите съобщават за дифузни артромиалгии с болка, засилена от активност. Другата основна характеристика е умората, която може да предхожда болката с няколко месеца. Някои пациенти могат да имат нарушение на паметта и понякога психични оплаквания. Най-често се наблюдава бавно развитие на симптомите от няколко месеца до години. При популация в активна възраст средното забавяне между последната ваксинация и биопсията е 4–5 години. Следователно може да не съществува скорошна история на ваксинация, което не изключва диагнозата.

Към част 2»


Цитирана литература ↓

Цитирана литература:
Castro DP, Cai C, Jacob Paul D. A 6-Year-Old Girl with Muscle Pain and Swelling in the Thighs. In: Zhou L, Burns D, Cai C. (eds) A Case-Based Guide to Neuromuscular Pathology. Springer, Cham. 2020. https://doi.org/10.1007/978-3-030-25682-1_23
Dias R, Faria R, Ribeiro D, Vasconcelos C. Macrophagic myofasciitis: an atypical presentation for a rare disease with a challenging approach. Reumatologia. 2020;58(3):167-172. doi: 10.5114/reum.2020.96683
Gherardi RK, Authier FJ. Macrophagic myofasciitis: characterization and pathophysiology. Lupus. 2012 Feb;21(2):184-9. doi: 10.1177/0961203311429557
Gherardi RK, Coquet M, Chérin P, et al. Macrophagic myofasciitis: an emerging entity. Groupe d’Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de l’Association Française contre les Myopathies (AFM). Lancet. 1998;352(9125):347-352. doi:10.1016/s0140-6736(98)02326-5
Gherardi RK, Crépeaux G, Authier FJ. Myalgia and chronic fatigue syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system. Autoimmun Rev. 2019;18(7):691-705. doi:10.1016/j.autrev.2019.05.006
Kakkar A, Rajeshwari M, Nalwa A, et al. Childhood macrophagic myofasciitis: A series from the Indian subcontinent. Muscle Nerve. 2017 Jul;56(1):71-77. doi: 10.1002/mus.25467
Kim H, Lim KY, Kang J, et al. Macrophagic myofasciitis and subcutaneous pseudolymphoma caused by aluminium adjuvants. Sci Rep. 2020 Jul 16;10(1):11834. doi: 10.1038/s41598-020-68849-8
Martinez-Lavin M, Tejada-Ruiz M. Gulf war illness, post-HPV vaccination syndrome, and Macrophagic Myofasciitis. Similar disabling conditions possibly linked to vaccine-induced autoimmune dysautonomia. Autoimmun Rev. 2020;19(9):102603. doi:10.1016/j.autrev.2020.102603
Mawson AR, Croft AM. Gulf War Illness: Unifying Hypothesis for a Continuing Health Problem. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2019 Jan;16(1). DOI: 10.3390/ijerph16010111

Свързани публикации