Макрофагиален миофасциит от алуминиеви адюванти? Част 2

ваксини

Времевата връзка между ваксинацията, хистологичното откриване и началото на свързаните симптоми е променлива, варираща от няколко месеца до 15 години, отбелязват Dias и колеги (2020). На практика MMF се хипотезира, когато времето от последната ваксинация до откриването на хистологични характеристики е по-дълго от 18 месеца, но симптомите могат да започнат по-рано. Има и съобщения за асоциирани демиелинизиращи и когнитивни разстройства. Много пациенти показват също повишени стойности на креатин киназата и скорост на утаяване на еритроцитите, както и автоантитела и миопатични промени в електромиограмата. Изглежда, че продължителното присъствие на ваксиналния алуминий в инокулираното място може да индуцира имуно-медиирано мускулно заболяване при възприемчиви лица, което води до устойчиво активиране на имунната система и постоянно доставяне на възпалителни цитокини и автоантитела. Хистологично, MMF се характеризира с инфилтрация на епимизиума, перимизиума и перифасцикуларния ендомизиум чрез PAS-позитивни големи макрофаги, лимфоцитни инфилтрати и увреждане на мускулните влакна.
В доклада си Dias и съавтори описват случай при 15-годишно момиче на атипична, отдалечена от инокулираното място локализирана форма на потвърден MMF почти 3 години след алуминиево-съдържаща ваксина, предшестван от системен възпалителен изблик, настъпил 6 месеца след ваксинацията. Случаят може да е следствие от фагоцитиращ процес на макрофаги, които мигрират от ваксиналното място до лимфните възли и тъканите.

Шест случая на макрофагиален миофасциит при индийски бебета и деца описват Kakkar и колеги (2017). Средната възраст при поставяне на диагнозата е 16,2 месеца, като диагностицираните са 4 момчета и 2 момичета, всички са имали ваксинация срещу хепатит Б. Клиничното представяне на MMF при деца е неспецифично, като повечето се проявяват с мускулна хипотония (понижен мускулен тонус) или забавяне на движенията, както в случая. Времето за поява на симптомите при деца е от 1 до 3 месеца след ваксинация, като 71% са започнали в рамките на 1 месец след инжекцията, според цитирано от авторите проучване. Механизмите, чрез които алуминиевият адювант води до системно заболяване в малка част от ваксинираната популация, са недобре разбрани. Има индикации за генетична предразположеност, също така описан случай при майка и син, както и при деца от родствени бракове. В детска възраст MMF има клинични характеристики, подобни на наблюдаваните при вродени мускулни дистрофии и митохондриална миопатия, като мускулна хипотония и двигателно забавяне. При възрастни MMF трябва да се разграничава от други възпалителни състояния като идиопатични възпалителни миопатии, саркоидна миопатия, фибромиалгия и синдроми на фасциит-паникулит. Тъй като MMF е сравнително непознато заболяване, не е известно много за оптималното му лечение и прогноза, особено при деца. Необходими са дългосрочни последващи проучвания върху по-голям брой пациенти, за да се установи полезността и ефикасността на лечението със стероиди и/или имуноглобулин. Изследващите рутинно мускулни биопсии трябва да са наясно с това заболяване и неговите морфологични характеристики, за да не го объркат с по-често срещани мускулни нарушения.

Макрофагите са основният клетъчен тип в мускулната лезия на MMF и заграждат в цитоплазмата си агломератите от нанокристали, коментират Gherardi и Authier (2012). Впоследствие тези включвания се оказват съществено откритие, тъй като постоянно присъстват при електронна микроскопия и очевидно съдържат алуминий, демонстрирано от йонен или рентгенов микроанализ. Кристалният, а не аморфен ултраструктурен вид на включванията показва алуминиев хидроксид. Потенциалната токсичност на алуминиевия хидроксид ще бъде повлияна от това дали биоактивният наноматериал остава локализиран в инжекционните места или по-скоро се разнася и се натрупва в отдалечени органи и тъкани. Авторите посочват, че алуминиевият хидроксид е потенциално силно невротоксичен, но се използва в концентрации, разглеждани от индустрията и регулаторните агенции като приемлив компромис между адювантност и токсичност.

Систематичният обзор на Martinez-Lavin и Tejada-Ruiz (2020) предполага, че някои ваксини или множество ваксини за много кратък период от време могат да предизвикат при податливи индивиди хронична болка, умора и когнитивни нарушения. Ваксино-предизвикана автоимунна дисавтономия се хипотезира като общ патогенетичен механизъм за тази група симптоми, характерни за макрофагиален миофасциит, синдром на войната в Персийския залив и постваксинален синдром от ваксини против човешки папиломен вирус. Дисавтономията обхваща промени във функцията на вегетативната нервна система, които оказват неблагоприятно влияние върху здравето. По-нататъшни изследвания могат да помогнат за изясняване на хипотезата. Авторите отбелязват, че настоящите стратегии за фармакологична бдителност могат да пренебрегват редки, трудно разпознаваеми постваксинални нежелани събития.

Във връзка със синдрома на войната в Персийския залив, що се отнася до здравната политика, практиката за прилагане на множество ваксинации едновременно или за кратък период от време трябва да се преразгледа спрямо безопасността, според Mawson и Croft (2019). Необходими са изследвания, за да оценят ефектите върху здравето на масовите програми за ваксинация особено когато (както в случая) получателите са в положение на ограничена независимост, както и за да се разберат факторите, влияещи върху индивидуалните ваксинални отговори. Авторите акцентират, че ползите от краткосрочна защита срещу инфекциозни заболявания също трябва да се преценят спрямо потенциалните дългосрочни рискове за здравето при многократни ваксинации, прилагани едновременно или за кратко време, в комбинация с излагане на други потенциално токсични експозиции.

През 2019 г. Gherardi и колеги посочват, че въпреки ниските нива на съобщаване, неблагоприятните ефекти след ваксинация (AEFI) заслужават специално внимание, тъй като: (i) за разлика от конвенционалните лекарства, ваксините се прилагат на здрави хора; (ii) безпрецедентно разширяване на ваксинационните програми е обявено от американските компании за биофармацевтични изследвания, като в момента се разработват над 260 нови ваксини; и (iii) вероятно до голяма степен AEFI биха могли да бъдат избегнати чрез оптимизацията както на ваксиналните продукти, така и на практиките, базирани на разбирането за патофизиологичните механизми и рисковите фактори за нежеланите постваксинални ефекти.
Базата данни с регистрирани 350 случая на макрофагиален миофасциит във френската университетска болница „Henri Mondor“ за 1994-2018 г. показва следните характеристики на пациентите: средна възраст 52,5 години, преобладаващо жени (71%), средно 5 (диапазон 1–12) алуминий-съдържащи ваксини през 10-те години, предшестващи биопсията (ваксинната документация е налична в 236/350), средното време за персистиране на алуминиевия адювант е 71 месеца (диапазон 9–237 месеца, оценени хистологично и чрез оцветяване с морин за алуминий), средното забавяне от клиничното начало до биопсията е 67 месеца. Основните симптоми включват миалгия/артралгия (92%, 309/335), умора (86%, 298/347) и когнитивни оплаквания (82%, 154/187). Други симптоми са главоболие (49%), диспнея (51%), коремна болка (30%), очни симптоми (34%), гръдна болка (32%), уринарни симптоми (21%) и треска (23%). Средното забавяне от последната ваксинация до първата миалгия е 11 месеца, като може да варира от 0 до 72 месеца. 30% от пациентите се оплакват от миалгии в рамките на 3 месеца, 31% от 3 до 12 месеца, 19% от 12 до 24 месеца и 20% след 24 месеца.
Миалгията обикновено започва след необичайно физическо натоварване, често в долните крайници с прогресивно разрастване нагоре, дифузна е по времето на биопсията. Умората обикновено оказва драстично влияние върху ежедневието и повечето засегнати пациенти се отказват от заниманията си след няколко месеца. Когнитивните промени са стереотипни при систематично тестване, засягащи вниманието, работната и зрителната памет, както и връзките между мозъчните полукълба. Основните симптоми на пациенти с MMF, т.е. артромиалгия, умора и когнитивни оплаквания, понякога могат да се появят изолирано за известно време, но повечето пациенти са с множество симптоми. Появата на миалгия/артралгия, хронична умора и когнитивни промени при дългогодишен MMF е малко вероятно да представлява случайна асоциация и по-скоро формира последователен синдром. Данните, съответстващи на концепцията ASIA, вече обосновават правото на компенсация за постваксинални щети в САЩ и Франция, където Висшият административен съд е постановил обезщетение за 8 от изследваните пациенти, които са получили задължителна ваксинация по професионални причини.
Освен това, Gherardi и колеги обсъждат, че вместо да се разтварят бързо в извънклетъчното пространство, инжектираните алуминиеви частици бързо се улавят от имунните клетки и се транспортират до отдалечени органи и мозъка, където предизвикват възпалителен отговор и упражняват селективна нискодозова дългосрочна невротоксичност. Клиничните наблюдения и експерименти с животински модели потвърждават както системната дифузия, така и невротоксичните ефекти на алуминиевите адюванти. Безопасността на адювантите е „важна и пренебрегвана област“, страдаща както от погрешно схващане за адювантната алуминиева токсикокинетика, така и от липсата на популационни проучвания, оценяващи връзките между експозицията на алуминиеви адюванти и клиничните резултати.

Макрофагиалният миофасциит, показан като необичаен отговор на интрамускулно инжектирани ваксино-съдържащи се алуминиеви адюванти, изисква внимание и допълнителни изследвания, особено в контекста на късното постваксинално начало и разнообразните локални и системни прояви, настъпващи предимно при предразположени лица на всякаква възраст, за да може да бъде избегнат или да се намали вероятността да остане неразпознат и неправилно лекуван.

Към част 1»


Цитирана литература ↓

Цитирана литература:
Castro DP, Cai C, Jacob Paul D. A 6-Year-Old Girl with Muscle Pain and Swelling in the Thighs. In: Zhou L, Burns D, Cai C. (eds) A Case-Based Guide to Neuromuscular Pathology. Springer, Cham. 2020. https://doi.org/10.1007/978-3-030-25682-1_23
Dias R, Faria R, Ribeiro D, Vasconcelos C. Macrophagic myofasciitis: an atypical presentation for a rare disease with a challenging approach. Reumatologia. 2020;58(3):167-172. doi: 10.5114/reum.2020.96683
Gherardi RK, Authier FJ. Macrophagic myofasciitis: characterization and pathophysiology. Lupus. 2012 Feb;21(2):184-9. doi: 10.1177/0961203311429557
Gherardi RK, Coquet M, Chérin P, et al. Macrophagic myofasciitis: an emerging entity. Groupe d’Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de l’Association Française contre les Myopathies (AFM). Lancet. 1998;352(9125):347-352. doi:10.1016/s0140-6736(98)02326-5
Gherardi RK, Crépeaux G, Authier FJ. Myalgia and chronic fatigue syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system. Autoimmun Rev. 2019;18(7):691-705. doi:10.1016/j.autrev.2019.05.006
Kakkar A, Rajeshwari M, Nalwa A, et al. Childhood macrophagic myofasciitis: A series from the Indian subcontinent. Muscle Nerve. 2017 Jul;56(1):71-77. doi: 10.1002/mus.25467
Kim H, Lim KY, Kang J, et al. Macrophagic myofasciitis and subcutaneous pseudolymphoma caused by aluminium adjuvants. Sci Rep. 2020 Jul 16;10(1):11834. doi: 10.1038/s41598-020-68849-8
Martinez-Lavin M, Tejada-Ruiz M. Gulf war illness, post-HPV vaccination syndrome, and Macrophagic Myofasciitis. Similar disabling conditions possibly linked to vaccine-induced autoimmune dysautonomia. Autoimmun Rev. 2020;19(9):102603. doi:10.1016/j.autrev.2020.102603
Mawson AR, Croft AM. Gulf War Illness: Unifying Hypothesis for a Continuing Health Problem. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2019 Jan;16(1). DOI: 10.3390/ijerph16010111

Свързани публикации