Варицелна ваксина – предпазени или потърпевши?

ваксина за варицела

ваксина за варицела

Българските здравни власти възнамеряват да въведат ваксина за варицела в имунизационния календар вероятно от 2020 г. Това повдига много въпроси – какво представлява ваксината, защо точно за лекото детско заболяване варицела, дали е удачно това решение, какви могат да са здравните рискове за индивида и обществото, какви ще са финансовите измерения и разходи от планираната масова ваксинация? За да се отговори, темата изисква задълбочено анализиране на база официални и научни източници.

Какво представлява варицелата? Унищожава ли ваксината естествения имунитет? Може ли ваксината да измести и увеличи болестта в по-късна възраст с несравнимо повече рискове?

Варицелата е леко протичащо заболяване с висока контагиозност, засягащо най-често децата между 2 и 9 годишна възраст, но е възможно да настъпи на всякаква възраст, като протича по-тежко при възрастните. Причинява се от варицела зостер вируса (ВЗВ), който е неустойчив във външна среда. Кърмачета до 6-ия месец не боледуват, тъй като получават антитела от майката, ако тя е прекарала заболяването. След преболедуване се създава пожизнен имунитет към варицела. Тя възниква при първата среща на неимунен организъм с вируса. При потискане на защитните сили, останалият в организма латентен вирус може да се реактивира и се изявява като заболяването херпес зостер (ХЗ). Реактивирането на вируса се наблюдава в 1 от 5 души, преболедували от варицела и се случва най-често много години след нея. Повечето боледуващи от херпес зостер са на възраст над 50 години или имат отслабена имунна система. Клетъчно-медиираният имунитет изглежда играе важна роля в имунния отговор на гостоприемника към ВЗВ. Клетъчният имунитет може да бъде подсилен периодично чрез повторно излагане на екзогенен вирус от инфектирани с варицела или ХЗ индивиди или чрез ендогенна субклинична реактивация на латентния вирус [1,2]. Варицелата може да се изяви и като тежко заболяване при болни с имунодефицит, деца със злокачествени заболявания, болни в интензивни отделения и лекувани дълго време с потискащи имунитета лекарства, но живите ваксини, каквато е варицелната, са противопоказни при лица с имунодефицит или имуносупресия.

От гледна точка на това, рутинното прилагане на ваксината при здрави деца, при които и без това варицелата е с благоприятен изход, е неоправдано спрямо съотношението риск/полза при неоптималната ѝ ефикасност и вероятност за пробивна варицела (ПВ) от дивия вирус (ПВ се дефинира като варицела след излагане на вирус от див тип, проявяващa се при ваксинирано лице над 42 дни след варицелната ваксинация [1]); възможните нежелани постваксинални последствия, включително системни и сериозни; риск от инфектиране с ваксиналния вирус на ваксинираните и контактни с тях; както и увеличение на заболеваемостта от херпес зостер при деца и възрастни, сред които има по-голям риск от болестни усложнения.

Знаейки лекото и благоприятно протичане на заболяването в детска възраст, поколения родители организират шарка-партита, за да могат децата да изкарат варицела в подходящата възраст, да изградят имунитет и така да бъдат предпазени от възможните усложнения по време на бременност и в по-късна възраст.

Ефикасността (изграждането на антитела към ваксиналния антиген) на ваксината за варицела се оценява на около 85% и се наблюдават пробиви на варицела, главно след еднократна ваксинация. Не са налице убедителни данни за различните рискови фактори, водещи до неуспех на ваксината, нo ефективността на една доза сочи към известна първична неуспешна ваксинация [1]. Същевременно е неизвестно оптималното време за прилагане на втора доза варицелна ваксина (Bonanni et al., 2013), а пробивна варицела се наблюдава и при напълно ваксинирани, които се явяват и разпространители на инфекцията (Fu et al., 2015).

Goldman и King (2013) засягат темата за ваксино-свързаните сериозни нежелани реакции/заболеваемост, както и че масовата ваксинация срещу варицела не е осигурила дългосрочна защита от болестта. Те посочват, че преди програмата за универсална ваксинация срещу варицела в САЩ, 95% от възрастните са имали естествена варицела. В предваксиналната епоха периодичното външно подсилване на имунитета, което възрастните получават от отделящите варицела зостер вируса, води до дългосрочен имунитет. Този висок процент на серопозитивни индивиди и техният траен имунитет са били компрометирани от универсалната ваксинация срещу варицела на деца, която в най-добрия случай осигурява 70-90% временна протекция с неизвестна продължителност. Изместването на варицела в по-уязвимата възрастна популация носи 20 пъти повече риск от смърт и 10-15 пъти по-голям риск от хоспитализация в сравнение с варицела при децата. По този начин привържениците на универсалната ваксинация срещу варицела не са взели предвид повишената херпес зостер заболеваемост, както и неблагоприятните ефекти както на ваксините срещу варицела, така и на тази срещу херпес зостер, които са повече от ограничените ползи от понижение на детската варицела. Програмата за универсална ваксина за варицела сега изисква две дози за деца и ваксина срещу херпес зостер за възрастни, за да се повиши протекцията при тях. Това обаче е по-малко ефективно от естествения имунитет, който съществува в общностите в предваксиналната ера, и вместо елиминирането на детската варицела, масовата ваксинация срещу варицела създава кръговрат на лечение и заболяване.

Нещо повече – Brisson и съавтори (2002) установяват, че (естествената) експозиция на варицела повишава имунитета към херпес зостер. Експозицията на варицела е по-голяма при възрастни, живеещи и контактуващи с деца, и това излагане е силно предпазващо от херпес зостер. Съгласно математическия модел в изследването, контакта с варицела увеличава клетъчно-медиирания имунитет за средно 20 години. Масовата ваксинация за варицела се очаква да увеличи драстично случаите на херпес зостер.

Хипотезата за екзогенно подсилване чрез повторен контакт с естествена варицела (най-вече в обкръжението на деца) като защита срещу херпес зостер, беше изследвана в по-късни проучвания и се натрупаха подкрепящи данни (Thomas et al., 2002; Ogunjimi et al., 2011; Ogunjimi et al., 2013; Ogunjimi et al., 2015).

Нежелани реакции от ваксините за варицела. Моноваксини, комбинирани 4-компонентни ваксини (МПРВ) или никакви?

В България има разрешени за употреба 2 ваксини срещу варицела:

  1. Комбинирана ваксина срещу паротит, морбили, рубеола и варицела (МПРВ), с търговско име Priorix-Tetra, прах и разтворител за инжекционен разтвор /жива, атенюирана ваксина/ с притежател на разрешението за употреба GlaxoSmithKline Biologicals s.a., Белгия [3].
  2. Комбинирана ваксина (по централизираната процедура на Европейския съюз) срещу паротит, морбили, рубеола и варицела, с търговско име ProQuad, прах и разтворител за инжекционна суспензия /жива, атенюирана ваксина/, с притежател на разрешението за употреба SANOFI PASTEUR MSD SNC, Франция [4].

Понастоящем обаче кратката характеристика на продукта не фигурира в сайта на Изпълнителна агенция по лекарствата.

На този етап (декември 2018) на българския пазар няма разрешени за употреба моноваксини срещу варицела. По-рано това събуди подозрения, че българските здравни власти планират през 2019 г. директно заместване в детския имунизационен календар на МПР ваксината с МПРВ ваксина, която също да се прилага на 13-месечна възраст и на 12 годишни деца. В резултат на това, хиляди родители се обединиха около идеята, че ако ще се въвежда педиатрична варицелна ваксина в България, тя трябва да е по избор, а не задължителна, и да е моноваксина, а не комбинирана 4-компонентна – с 4 живи вируса. Хилядите български родители отправиха протестно писмо-подписка, петиция и отделни писма с много научно-подкрепени доводи за тези искания до здравните институции. Впоследствие стана ясно, че в страната вероятно ще бъде въведена варицелна моноваксина (като безплатна за желаещите) и ваксинация по избор (а не по задължение), като евентуално това ще стане през 2020 г.

При използване на комбинирана ваксина, каквато е МПРВ, се изявяват нежеланите реакции на всички отделни ваксини, които са включени в нея, включително някои нежелани реакции са с по-висока честота и тежест в сравнение с отделно прилагане на МПР и моноваксина за варицела. Клиничните изпитвания за безопасност на МПРВ са провеждани с контролна група с друга ваксина (МПР + моноваксина за варицела) за период до 6 седмици след еднократна доза ваксина [4].

Нежеланите реакции от педиатричните МПРВ ваксини, описани в листовката/кратката характеристика на продукта (КХП) [3, 4], са:

Инфекции на горните дихателни пътища; ушна инфекция, гастроентерит, назофарингит, възпаление на средното ухо, фарингит, розеола, вирусна инфекция, вирусен обрив; бронхиолит, специфичен кандидозен обрив, кандидоза, целулит, инфекциозен круп, вирусен гастроентерит, синдром ”уста-ръка-крак”, грип, псевдокруп, респираторна инфекция, кожна инфекция, тонзилит, варицела, вирусен конюнктивит; ссептичен менингит, атипично морбили, епидидимит, херпес зостер, инфекция, грип, морбили, орхит, паротит; левкоцитоза, лимфаденопатия; лимфаденит, регионална лимфаденопатия, тромбоцитопения; свръхчувствителност; анафилактoидна реакция, анафилаксия и свързани симптоми като ангионевротичен оток, оток на лицето и периферен оток, анафилаксия при лица с или без алергична анамнеза; анорексия, намален апетит; обезводняване; фебрилни гърчовe, сомнолентност; атаксия, гърчове, главоболие, пронизителен плач, хиперкинезия, хиперсомния, летаргия, тремор; афебрилни конвулсии или гърчове, парализа на Бел, мозъчно-съдов инцидент, замайване, ярки сънища, енцефалит, енцефалопатия, синдром на Гилен-Баре, морбилен енцефалит, очни парализи, парестезия, полиневрит, полиневропатия, подостър склерозиращ паненцефалит, синкоп, преходен миелит, тремор; конюнктивит, очен секрет, възпаление на клепача, очно дразнене, оток на очите, очна хиперемия, сълзене, зрителен дискомфорт, oток на клепача, дразнене, оптичен неврит, ретинит, ретробулбарен неврит; болка в ухото, глухота в резултат на засягане на нерв; съдови нарушения – зачервяване, побледняване, екстравазация; диария, повръщане, горна коремна болка, абнормни фекалии, запек, метеоризъм, гадене, повишено слюноотделяне, стоматит, коремна болка, хематохезия, язви по устната лигавица; морбилиформен обрив, обрив, варицелоподобен обрив, дерматит (включително контактен, атопичен и от пелени), обрив от претопляне, рубеолоподобен обрив, уртикария, вирусна екзантема, екзема, еритема, акне, лепкава влажна кожа, ексфолиативен дерматит, лекарствен обрив, екзантема, пурпура на Henoch-Schönlein, ливедо ретикуларис, папуларен обрив, пруритус, кожно обезцветяване, кожна лезия, зостериформен обрив, мултиформен еритем, херпес симплекс, импетиго, паникулит, пурпура, уплътняване на кожата, синдром на Stevens-Johnson; болка в ръката, костно-мускулна скованост, артрит и/или артралгия (обикновено преходни и рядко хронични), костно-мускулна болка, миалгия, болка в бедрото, крака или шията, подуване; Висока температура, еритем или болка/чувствителност/възпаление на мястото на инжектиране; екхимози или оток на мястото на инжектиране, обрив в мястото на инжектиране, астения/умора, кръвоизлив на мястото на инжектиране, индурация или затопляне в мястото на инжектиране, бучка в мястото на инжектиране, общо неразположение; грипоподобно заболяване, десквамация на мястото на инжектиране, избледняване на мястото на инжектиране, сърбеж на мястото на инжектиране, неспецифичен обрив на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, белег на мястото на инжектиране, хипертермия, болка, болка/чувствителност/възпаление, нарушения на мястото на инжектиране (краткотрайно парене и/или смъдене, екзема, едем/оток, уртикария, хематом, втвърдяване, подутина, мехурчета и зачервяване), възпаление, абнормни устни, папилит, грапавост/сухота, вцепененост, травма, варицелоподобен обрив, кръвоизлив от спукване на вена, усещане за топлина, топлина при допир; загуба на тегло; нарушени ежедневни дейности [4].

По време на постмаркетинговото наблюдение са установени още допълнителни реакции, които са:
Менингит, херпес зостер; морбили-подобен синдром (постваксинално морбили); паротитоподобен синдром (включително орхит, епидидимит и паротит); тромбоцитопения, тромбоцитопенична пурпура; алергични реакции (включително анафилактични и анафилактоидни); енцефалит, церебелит, церебро-васкуларен инцидент, синдром на Гилен-Баре, трансверзален миелит, периферен неврит, подобни на церебелит симптоми, включително преходно затруднение в походката и атаксия; васкулит, еритема мултиформе, варицела-подобен обрив; артралгия, артрит [3]. Също така е наблюдавано предаване на ваксиналния варицелен вирус на контактни от ваксинирани. В постмаркетинговия период се съобщава за некротичен ретинит при имунокомпрометирани лица [4].

Установено е, че ваксинацията е втората по честота причина за фебрилни гърчове при децата (Li et al., 2018). Известно е, че МПР, варицелната ваксина и МПРВ повишават риска от фебрилни гърчове, като МПР го увеличава почти тройно 8-14 дни след ваксинацията, а МПРВ ваксината – почти 7 пъти, или двойно в сравнение с прилагането на МПР и моноваксина за варицела (Monfries & Goldman, 2017).

Klein и съавтори (2010) предупреждават за повишение на температурата и гърчове 7-10 дни след първата доза МПРВ, водещо до 1 допълнителен фебрилен гърч на всеки 2300 дози, приложени вместо отделни ваксини МПР + варицела, и препоръчват родителите да бъдат уведомени за увеличения риск от повишена температура и гърч при приложение на МПРВ.

Увеличеният риск от фебрилен гърч след МПРВ е подобен при двете използвани ваксини Proquad и Priorix-Tetra. В резултат на това, националните препоръки за употреба на МПРВ ваксини бяха преразгледани в САЩ, Италия, Гърция и Германия (в Германия се препоръчва отделна ваксинация за първите инжекции) [1].

При рутинна масова ваксинация има вероятност нежеланите реакции от прилагането на комбинираната 4-компонентна ваксина, включително тежките, да са повече в сравнение с изключително редките усложнения от преболедуване на варицела при деца, което се наблюдава най-вече при рискови групи – с придружаващи заболявания, зле гледани и недохранени деца.

Всеки компонент във ваксината добавя потенциален риск от нежелана реакция [7].

Както при всеки медикамент, има минимална вероятност ваксината да причини сериозно увреждане или смърт [5].

Например Maves и колеги (2014) обсъждат случай на дисеминирана инфекция, дихателна недостатъчност и сепсис от ваксиналния вирус при имунокомпрометирани, и правят преглед на литературата.

Leung и съавтори (2014) описват смърт на ваксинирано дете, причинена от самия ваксинален жив вирус.

Dutmer и екип докладват за смъртта на 13-месечно момиченце, което 3 седмици преди заболяването е получило МПРВ и хепатит А ваксини. Ваксиналният щам на ВЗВ се открива в цереброспиналната течност, офталмологичният преглед също показва характерни черти на инфекция от варицела зостер вируса.

Kraft и Shaw (2006) съобщават за изискващи хоспитализация кожни лезии от ваксиналния щам при пациент с трансплантирано сърце.

Fahlbusch и колеги съобщават за инфекция от ваксиналния варицела зостер вирус при 5-годишно момиченце, като наличието на вируса се доказва с генотипизиращ анализ. Авторите коментират, че негативният ВЗВ директен имунофлуоресцентен анализ не изключва инфекция с ваксиналния щам.

Синдромът на Стивънс-Джонсън (SJS), токсичната епидермална некролиза (TEN) и синдромът на Лайл (по-тежка форма на SJS) са тежки животозастрашаващи заболявания с висока степен на смъртност. Описани са след различни ваксини, включително след морбили-съдържаща с 30% смъртност (Anderson & Hillman, 1966); след варицелна ваксинация (Christou & Wargon, 2012) и след прилагане на комбинираната МПРВ ваксина [6].

Su и съавтори (2017) изследват съобщените нежелани реакции след 2-ра доза варицелна ваксина в американската система за докладване на реакциите за 2006-2014 г., като установяват 14 641 доклада, сред които съобщенията за локални реакции на инжекционното място са най-чести (48% от децата на възраст 4-6 години, 38% от децата на възраст 7-18 години). По-често срещани са сериозни реакции като температура (31%), главоболие (28%) и повръщане (27%). Други сериозни реакции включват анафилаксия (83), менингит (5), енцефалит (16), целулит (52), варицела (6), херпес зостер (6) и смъртни случаи (7).

Описаните нежелани реакции в листовките (КХП) на педиатричните варицелни моноваксини [9, 10] са:
Лимфаденопатия, лимфаденит, тромбоцитопения; раздразнителност;, плач, главоболие, сънливост, безсъние; апатия, нервност, възбуда, хиперсомния, аномалия на съня, емоционални промени, аномалия на походката, фебрилен гърч, тремор; конюктивит, оток на клепачите; ушна болка; кашлица, ринит, ринорея, запушен нос, синузит, кихане, белодробна конгестия, кръвотечение от носа, хрипове, бронхит, респираторна инфекция, пневмония; гадене, повръщане; коремна болка, подуване, диария, кръв в изпражненията, анорексия; грип, гастроентерит, отит, отит на средното ухо, кандидоза, грипоподобно заболяване, фарингит; варицела, вирусна екзантема, морбили/рубеола-подобен обрив, варицела-подобен обрив, пруритус, уртикария, контактен дерматит, милиариа рубра, везикули, атопичен дерматит, екзема, акне, импетиго, кожна инфекция; артралгия, миалгия, скованост; кръвоизлив; температура; болка, зачервяване; подуване на инжекционното място, хематом, уплътняване, обезцветяване, инфекция, повишена температура (орална/аксиларна температура ≥ 37,5°C или ректална температура ≥ 38,0°C); температура (орална/аксиларна температура > 39,0°C или ректална температура > 39,5°C), умора, неразположение; постинфекциозен артрит

Нежелани реакции, установени при постмаркетинговото наблюдение: херпес; тромбоцитопения; апластична анемия; свръхчувствителност, анафилактични реакции; енцефалит, асептичен менингит, цереброваскуларен инцидент, церебелит и подобни симптоми (включително преходно нарушение на походката и преходна атаксия), синдром на Гилен-Баре, парализа на Бел, атаксия, вертиго/замаяност, парестезия, конвулсии; Синдром на Stevens-Johnson, васкулит (включително пурпура на Henoch Schonlein и синдром на Kawasaki); еритема мултиформе, вторични бактериални инфекции на кожата и меките тъкани, включително импетиго и целулит.

Други негативни последствия от ваксинацията срещу варицела (моноваксина или комбинирана 4-компонентна). Проценти заболели ваксинирани. Постваксинални антитела – до колко години, дали и при колко от ваксинираните?

За да се разболее дете от херпес зостер, то трябва да е прекарало варицела. При здрави деца това е изключителна рядкост (под 1%). При деца с поставена ваксина, учените наблюдават интересен феномен – до половината от ваксинираните деца се разболяват от ваксиналния щам след ваксинацията (Dreyer et al., 2017). Също така, децата може да развият херпес зостер на инжекционното място, придружен и със системни симптоми (Song et al., 2018).

Bonanni и съавтори (2013) обсъждат първичните и вторични неуспехи на варицелната ваксина и немалкото боледуващи ваксинирани деца. Ваксиналните провали са при боледуващите, при които не е допринесла за изграждане на антитела (първичен неуспех), но и при разболелите се въпреки изградените антитела (вторичен неуспех). Както и нарастващата честота и тежест на заболяването във времето при ваксинирани заради намаляващ имунитет (вторичен неуспех) – такъв повишен риск се наблюдава около 4-5 години след ваксинацията.

До 24% от ваксинираните с първа доза не изграждат антитела към ваксиналните антигени, а понастоящем е неизвестно оптималното време за прилагане на втора доза варицелна ваксина.

Авторите коментират и неясната роля на антителата в защитата срещу варицела и специфичността на ваксината.

Освен това, серологични анализи показват, че съставът на антителата се различава значително между децата с инфекция от див тип ВЗВ спрямо онези с поставена ваксина, а и инфекцията от див тип варицела предизвиква по-разнообразен имунен отговор срещу вируса, отколкото ваксинацията (Jenke et al., 2012).

Систематичен обзор (Leung et al., 2017) показва не само случаи на тежко протичаща варицела с усложнения при ваксинирани, но и 6 смъртни случая при заболели ваксинирани.

Самите ваксинирани развиват инфекция от ваксиналния вирус с проява на везикуларни (с мехурчета) обриви в период около 15-42 дни след ваксинацията и съответно заразяват контактни с тях (LaRussa et al., 1997; Galea et al., 2008).

Salzman и съавтори (1997) докладват за 12-месечно ваксинирано дете, което заразява бременната си майка с ваксиналния щам. Майката абортира по желание.

Случаи на варицела се наблюдават сред високоваксинирани популации и/или сред ваксинирани с една доза или напълно ваксинирани (2 дози) за варицела. Suo и колеги (2017) описват взрив на варицела сред ученици, който тръгва от напълно ваксиниран пациент, който не е бил поставен под карантина – половината от случаите са настъпили в неговата класна стая. 98,6% от заболелите са имали 1 доза ваксина, 63,2% са били с две дози. Няма разлика в клиничните изяви при ваксинираните с 1 или 2 дози. Авторите заключават, че напълно ваксинираните заболели пациенти (2 дози) са заразни (разпространяват инфекцията).

Fu и съавтори (2015) разглеждат друг взрив на варицела във високо ваксинирана популация, при който заразата отново тръгва от ваксинирано дете. Изводите в научния доклад са, че пробивната инфекция с треска при ваксинирано лице може да е също толкова заразна като варицела при неваксинирани лица.

Ваксини за херпес зостер при възрастни – нежелани последствия

Не само децата страдат от нежелани постваксинални реакции – клиничната практика показва, че има възрастни хора, които са тежко пострадали или починали от жива ваксина за херпес зостер за възрастни (в страни, в които се използва). Най-потърпевши са имунокомпрометираните пациенти, въпреки че възможният риск от постваксинални реакции го има и при други възрастни пациенти с влошено здравословно състояние и придружаващи заболявания, а също така при напълно здрави преди ваксинацията индивиди.

Costa и съавтори (2016) описват фатална дисеминирана ВЗВ инфекция след ваксинация за херпес зостер при имунокомпрометиран пациент.

Alexander и колеги (2018) съобщават за починал имунодефицитен пациент след зостер ваксина, като 22 дни след приложението ѝ получава двустранен везикуларен лицев обрив, а впоследствие е диагностициран с дисеминирана ВЗВ, усложнена от менингоенцефалит, и 10 дни по-късно пациентът умира след сърдечен арест (внезапна сърдечна смърт).

Heath и екип (2017) коментират случай на остра ретинална некроза (некротичен ретинит), причинена от щама на живата зостер ваксина при възрастна пациентка с история на ревматоиден артрит и латентен автоимунен диабет.

Bhalla и съавтори (2015) описват забавена във времето фатална ваксино-предизвикана инфекция при имунодефицитен мъж на средна възраст. Лабораторно е установен ваксиналният варицела зостер вирус като причина за последствията.

Инактивираната зостер ваксина за възрастни няма характерните последствия от живия вирус в другата ваксина, но е нова ваксина със знак черен триъгълник, тоест е под допълнително наблюдение в следващите няколко години заради неяснота за всички възможни нежелани реакции. Тя [12] е рекомбинантна ваксина (получена от овариални клетки от китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология), а същевременно някои експерти са изразили загриженост относно възможността за непредвидени нежелани събития, свързани с адювантната система AS01 на ваксината, което може да стане очевидно едва когато се използва в по-голяма популация [13].

Информацията за тези ваксини не е за подценяване, тъй като се чуват някои хрумвания за въвеждането им в употреба при възрастни и в България.

Нежелани реакции от живата зостер ваксина за възрастни, описани в листовката/КХП [11]:

Най-честите нежелани реакции, съобщени при основни клинични изпитвания са реакции на мястото на инжектиране. Главоболие и болка в крайниците са най-честите системни нежелани реакции.

Други локални и/или системни нежелани реакции, свързани с ваксината, отчетени в проучвания до 42 дни след ваксинацията (в раздел 4.8 в листовката за нежеланите реакции няма информация за настъпилите реакции след този период, единствено в клиничното изпитване при HIV-инфектирани пациенти са проследени сериозните реакции до 180-ти ден, или поне единствено този удължен срок на проучване е посочен в листовката/КХП): Варицела или херпес зостер (ваксинален щам); лимфаденопатия (цервикална, аксиларна); реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции; главоболие; некротичен ретинит (при пациенти на имуносупресивна терапия); гадене; обрив; артралгия, миалгия, болка в крайниците; на мястото на инжектиране – еритем, болка/чувствителност, пруритус, подуване, индурация, хематом, затопляне, обрив, температура, уртикария.

Нежелани реакции от инактивираната зостер ваксина, описани в листовката/КХП [12]:

Най-често съобщаваните нежелани реакции са болка на мястото на инжектиране (68,1% общо/доза; 3,8% тежки/доза), миалгия (32,9% общо/доза; 2,9% тежки/доза), умора (32,2% общо/доза; 3,0% тежки/доза) и главоболие (26,3% общо/доза; 1,9% тежки/доза).

Други нежелани реакции: лимфаденопатия; главоболие; стомашно-чревни симптоми (включително гадене, повръщане, диария и/или коремна болка); миалгия; арталгия; реакции на мястото на инжектиране (като болка, зачервяване, подуване), умора, студени тръпки, повишена температура; сърбеж на мястото на инжектиране, неразположение.

Горепосочените нежелани реакции са отчетени при изпитване с едва 5887 възрастни на 50-69 години и 8758 възрастни ≥ 70 години, и за неизвестно какъв период след ваксинацията, което предполага възможна поява на още нежелани реакции, включително по-сериозни, след прилагане на ваксината при по-голяма популация и наблюдения за дълъг период от време.

Съобщаването на всички подозирани нежелани постваксинални реакции от самия ваксиниран или негови близки е изключително важно, за да може да се установят реалните честота, вид и тежест на ваксиналните реакции спрямо извършените ваксинации в популацията и да може да се прецени реалната степен на риска спрямо хипотезираните ползи.

Желателно е да съобщавате всяка подозирана нежелана постваксинална реакция на Изпълнителна агенция по лекарствата на телефон +359 2 8903417; или като попълните формуляра за съобщаване на нежелани лекарствени реакции от немедицински лица, намиращ се на сайта на ИАЛ; или чрез електронната поща: bda@bda.bg.

Противопоказания за прилагане на МПРВ ваксината, в повечето случаи и моноваксините за варицела/зостер

Тъй като някои компоненти от МПРВ са произведени върху клетъчна култура от пилешки ембриони, ваксината е противопоказна за алергични към яйчен протеин; при лица с предишни алергии към ваксини, съдържащи някой/и от компонентите на МПРВ; при пациенти с наследствени проблеми за непоносимост към фруктоза; при налична тромбоцитопения, включително като реакция от предишна ваксина. Ваксината не трябва да се прилага при деца със семейна история за гърчове – родител, брат или сестра; също със семейна история за проблеми с имунната система; при проблеми с кръвосъсирването; при прием на салицилати; при наличие на туберкулоза; при отслабена имунна система; ако наскоро е имало кръвопреливане или прием на други кръвни продукти; при прилагане на други ваксини в по-малък от 4 седмици период; при неразположеност или някакво заболяване; по време на бременност (при случайно прилагане извън детска възраст) [5].

При задължително прилагане на комбинираната МПРВ повече деца ще имат медицински противопоказания за ваксинация, отколкото с използване на моноваксина срещу варицела. Освен това стои проблемът с вече преболедувалите от варицела (или някой/и от другите инфекциозни агенти, обект на комбинираната ваксина) и изградили защитен имунитет – около 15-20% от ваксинираните лица имат много висок титър на антитела заради вече прекарано заболяване или предишни ваксини, в тези случаи не се налагат определени последващи ваксинации или реваксинации, дори са нежелателни и рискови (Медуницын & Покровский, 2005). При липса на моноваксини и задължителност на ваксинациите, този риск не може да бъде избегнат, а същевременно се неглижира. Наличието на откриваеми IgG-клас антитела към съдържащите се в комбинираната МПРВ ваксина вируси показва предишно излагане чрез инфекция или ваксинация. Лица, които са положителни за IgG антитела срещу морбили, паротит, рубеола или варицела, се считат за имунни [8]. Затова последваща задължителна ваксинация с МПРВ не е добра медицинска практика и е редно да се помисли за освобождаване от съответната доза без последващи санкции и ограничения, като същевременно се търси начин на българския пазар да се осигурят монопрепарати или по-малко компонентни ваксини (каквато например е японската практика по отношение на ваксините за морбили, паротит и рубеола; или в европейски страни, даващи избор за МПРВ или моноваксина за варицела).

Каква е практиката за използване на варицелни ваксини в различни европейски страни?

По данни [1] на Европейския център за превенция и контрол на заболяванията (ECDC) към 2015 г., в Европейския съюз съществуват централизирано одобрени ваксини (напр. ProQuad) и разрешени на национално ниво (Priorix Tetra, както и моноваксините Varilrix, Varivax и свързаните с тях търговски наименования).

Моноваксини се предлагат в 28 страни, а комбинирани ваксини (МПРВ) в 16 страни (AT, BE, CY, CZ, EE, EL, DE, HU, IT, LV, LU, MT, NL, PL, SK, SI).

През октомври 2012 г. има различни видове препоръки относно ваксинацията срещу варицела в 22 от 29 държави от ЕС/ЕИП. В 7 страни няма конкретна препоръка за ваксинация срещу варицела в националните планове за имунизация (BG, CZ, HU, PT, RO, SK, SE).

В шест страни (AT, CY, DE, EL, LV, LU) педиатрична ваксина срещу варицела се препоръчва рутинно на национално ниво, и в две страни (ЕS, IT) на регионално равнище (вж. фигура 1; бел.ред – понастоящем в Италия ваксината вече е част от рутинната схема на национално ниво, но предстои новото правителство да преразгледа и евентуално да отхвърли задължителния статут на ваксините, приет от бившето правителство). Годината на въвеждане, броя на дозите и възрастта на ваксината срещу варицела са обобщени в Таблица 1 (по данни 2014).

В АТ и CY ваксинацията се препоръчва, но не се финансира от националната здравна система. Освен това рутинната ваксинация в CZ и FI се препоръчва, но не е включена в националните програми за имунизация.
В обобщение: препоръките за ваксината срещу варицела в ЕС/ЕИП са хетерогенни: само седем страни препоръчват рутинна педиатрична ваксинация срещу варицела на национално равнище и една държава на регионално ниво. Шестнадесет държави препоръчват ваксиниране на национално ниво за податливи тийнейджъри и/или рискови групи.

В повечето гореизброени страни всички ваксини са по избор, включително варицелната.

Ползи от естественото преболедуване на варицела в детска възраст

Онколитичният потенциал на вирусите е добре известен. Честотата на злокачествените туморни заболявания продължава постоянно да расте в световен мащаб и в Европа. Учените непрестанно търсят нови и различни лечения на рака. Част от решението може да бъде и варицела зостер вируса. Amirian и съавтори (2016) използват голяма база данни, за да потвърдят по-рано съобщената асоциация между преболедуване от варицела (или други прояви на инфекция от ВЗВ) и 21% по-нисък риск от глиом (мозъчен тумор и водеща причина за смърт при деца и възрастни с мозъчна неоплазма). Авторите коментират недостатъците на ваксиналната протекция и в този смисъл едва ли би могла да има същия ефект спрямо тумора, както естественото преболедуване. Освен това защитният ефект на варицелата е по-силен за високостепенните глиоми, особено под 40-год. възраст.

Angelova и колеги (2017) припомнят важни наблюдения в началото на 20-и век и откритията през 50-те години на миналия век (Bierman et al., 1953. Remissions in leukemia of childhood following acute infectious disease: staphylococcus and streptococcus, varicella, and feline panleukopenia), показващи, че „тежките (вирусни) инфекции могат понякога благоприятно да променят хода на много напреднали неопластични заболявания…“. Значителен спад в броя на левкоцитите, свързан с известно клинично подобрение, е документиран при диагностицирани с остра лимфобластна левкемия деца, които едновременно са получили инфекция от вируса на варицела.

Поради това, не бива да се пренебрегват ползите от естественото детско преболедуване на леко заболяване с преобладаващо добър изход, каквато е варицелата, и потенциалния ѝ предпазващ ефект срещу възникване на злокачествени тумори в по-късна възраст.

Аргументи относно финансовия аспект при въведена масова варицелна ваксинация

„Вместо да доведе до елиминиране на варицелата сред децата, както беше обещано, рутинната ваксинация срещу варицела се доказа като крайно скъпа и създаде постоянен кръговрат от лечения и заболяване.“

Това посочват Goldman и King (2013) в прегледа на Програмата за универсална ваксинация срещу варицела в САЩ. Варицелната ваксина е по-малко ефективна от естествения имунитет, който съществува в предваксиналните общности. Масовата ваксинация срещу варицела не се оказва ефективна от гледна точка на разходите, тъй като повишената заболеваемост от херпес зостер непропорционално компенсира икономисаните разходи, свързани с пониженото варицелно заболяване. Рутинната ваксинация срещу варицела не е осигурила дългосрочна защита срещу заболяване от варицела зостер вируса. На този фон, освен педиатрична задължителна рутинна ваксинация, български експерти искат да добавят в календара и ваксина за херпес зостер за възрастни – това допълнително ще утежни финансовата тежест за държавата, още повече заради неоптималната и ефикасност и възможните нежелани реакции със съответните разходи за неотложна помощ или хоспитализации.

Здравно-икономически оценки на ваксината срещу варицела са проведени в Европа, САЩ, Тайван, Сингапур, Израел и Канада [1]. По-голямата част от тези оценки обаче използват статични модели, докато динамичните модели са по-адекватни спрямо различни фактори, касаещи програмите за ваксинация и ефектите/негативите. Например биха могли да възникнат допълнителни разходи при необходимост от протекция на повече възрастни (или лица с висок риск, напр. ваксинирани жени в детеродна възраст) след ваксинация в детска възраст. В допълнение към тези фактори, предположенията за разходите и ефективността на ваксината влияят при определянето на резултатите от оценките. В средносрочен план може да се окаже, че увеличаването на заболеваемостта и разходите за здравеопазване заради херпес зостер, надвишава намалението на ваксино-профилактираната детска варицела.

Някои български експерти изтъкват, че социалната тежест на заболяването произтича от високата заболеваемост от варицела, което е свързано с амбулаторни прегледи и евентуални хоспитализации, но в детска възраст при преобладаващото доброкачествено протичане на заболяването не може да се говори за многобройни хоспитализации (освен ако не са с цел източване на здравната каса) и спешна помощ. Такива може да има при възрастни пациенти, още повече в следваксиналната ера се наблюдава изместване на възрастта за боледуване, увеличена заболеваемост и усложнения от варицела/зостер при възрастни болни. Това води до допълнителни сериозни болнични разходи, отделно от средствата за осигуряване на рутинно ваксиниране с много скъпи педиатрични ваксини, както и въвеждане на скъпи ваксини при индивиди в зряла възраст, препоръчвано заради последиците от детската варицелна ваксинация.

Заключение

Пропуските в знанията относно варицелната ваксинация и нейните ефекти/дефекти, включват [1]:

  1. Продължителност на ваксино-индуцираната протекция.
  2. Оптималното време за втора доза.
  3. Потенциална нужда от по-нататъшни дози по-късно в живота.
  4. Въздействие на ваксиналния обхват върху дългосрочната епидемиология (т.е. преминаване към по-голяма възраст) на болестта.
  5. Тежестта на пробивната варицела с увеличаване на времето след ваксинацията (включително резултатите от ПВ при бременни жени, които преди това са ваксинирани).
  6. Риск от увеличение на усложненията от варицела след изместване на средната възраст на инфекция в постваксиналната ера (включително вродена и майчина варицела).
  7. Имунологични механизми за развитие на херпес зостер.
  8. Въздействие на ваксината срещу варицела върху честотата на херпес зостер, особено при неваксинирани индивиди.

При толкова много неизвестни, касаещи практически всеки един аспект от прилагането на програми за варицелна ваксинопрофилактика, е надменно и необмислено шепа здравни експерти да подлагат децата на масова ваксинация с рискова и недостатъчно ефикасна ваксина срещу лека детска болест, което може да рефлектира негативно и върху цялото общество – да увреди здравето на нашите майки, бащи и деди, както и да рикошира върху следващите поколения. Стремежът на някои хора да опитват надскачане на природните закони е обясним, но е неподготвен и неуместен, когато касае цялото общество и когато поне са наясно, че природата не търпи грешките на по-слабите от нея.


Бележки
[1] https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/Varicella-Guidance-2015.pdf
[2] http://www.puls.bg/illnes/issue_254/part_4.html
[3] http://www.bda.bg/images/stories/documents/bdias/2017-09-20-10082.pdf
[4] https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20151216133430/anx_133430_bg.pdf
[5] https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/vis/vis-statements/mmrv.html
[6] https://www.lawyersandsettlements.com/articles/sjs/stevens-johnson-syndrome-sjs-32-14579.html
[7] http://vaccine-safety-training.org/adverse-events-causes.html
[8] https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/61853
[9] https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/9787
[10] https://www.medicines.org.uk/emc/product/5582/smpc
[11] https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zostavax-epar-product-information_bg.pdf
[12] https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/shingrix-epar-product-information_bg.pdf
[13] https://www.pharmaceutical-technology.com/comment/gsk-enlists-retail-pharmacies-hasten-us-uptake-shingrix
Цитирана литература (по азбучен ред)

Alexander KE, Tong PL, Macartney K, Beresford R, Sheppeard V, Gupta M. Live zoster vaccination in an immunocompromised patient leading to death secondary to disseminated varicella zoster virus infection. Vaccine. 2018 Jun 22;36(27):3890-3893. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.05.078.

Amirian ES, Scheurer ME, Zhou R, Wrensch MR, Armstrong GN, Lachance D, Olson SH, Lau CC, Claus EB, Barnholtz-Sloan JS, Il’yasova D, Schildkraut J, Ali-Osman F, Sadetzki S, Jenkins RB, Bernstein JL, Merrell RT, Davis FG, Lai R, Shete S, Amos CI, Melin BS, Bondy ML. History of chickenpox in glioma risk: a report from the glioma international case-control study (GICC). Cancer Med. 2016 Jun;5(6):1352-8. doi: 10.1002/cam4.682. Anderson JP, Hillman DA. Toxic Epidermal Necrolysis. Can Med Assoc J. 1966 Nov 19; 95(21): 1076–1080.

Angelova AL, Witzens-Harig M, Galabov AS, Rommelaere J. The Oncolytic Virotherapy Era in Cancer Management: Prospects of Applying H-1 Parvovirus to Treat Blood and Solid Cancers. Front Oncol. 2017 May 12;7:93. doi: 10.3389/fonc.2017.00093.Bhalla P, Forrest GN, Gershon M, Zhou Y, Chen J, LaRussa P, Steinberg S, Gershon AA.

Disseminated, persistent, and fatal infection due to the vaccine strain of varicella-zoster virus in an adult following stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 2015 Apr 1;60(7):1068-74. doi: 10.1093/cid/ciu970.

Bonanni P, Gershon A, Gershon M, Kulcsár A, Papaevangelou V, Rentier B, Sadzot-Delvaux C, Usonis V, Vesikari T, Weil-Olivier C, de Winter P, Wutzler P. Primary versus secondary failure after varicella vaccination: implications for interval between 2 doses. Pediatr Infect Dis J. 2013 Jul;32(7):e305-13. doi: 10.1097/INF.0b013e31828b7def.

Brisson M, Gay NJ, Edmunds WJ, Andrews NJ. Exposure to varicella boosts immunity to herpes-zoster: implications for mass vaccination against chickenpox. Vaccine. 2002 Jun 7;20(19-20):2500-7.

Christou EM, Wargon O. Stevens-Johnson syndrome after varicella vaccination. Med J Aust. 2012 Mar 5;196(4):240-1.

Costa E, Buxton J, Brown J, Templeton KE, Breuer J, Johannessen I. Fatal disseminated varicella zoster infection following zoster vaccination in an immunocompromised patient. BMJ Case Rep. 2016 May 4;2016. pii: bcr2015212688. doi: 10.1136/bcr-2015-212688.

Dreyer S, Hemarajata P, Hogeling M, Henderson GP. Pediatric vaccine-strain herpes zoster: a case series. Pediatr Dermatol. 2017 Nov;34(6):665-667. doi: 10.1111/pde.13265.

Dutmer CM, Asturias EJ, Smith C, Dishop MK, Schmid DS, Bellini WJ, Tirosh I, Lee YN, Notarangelo LD, Gelfand EW. Late Onset Hypomorphic RAG2 Deficiency Presentation with Fatal Vaccine-Strain VZV Infection. J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):754-60. doi: 10.1007/s10875-015-0207-8.

Fahlbusch M, Wesselmann U, Lehmann P. [Herpes zoster after varicella-zoster vaccination].
[Article in German]. Hautarzt. 2013 Feb;64(2):107-9. doi: 10.1007/s00105-012-2477-x.

Fu J, Wang J, Jiang C, Shi R, Ma T. Outbreak of varicella in a highly vaccinated preschool population. Int J Infect Dis. 2015 Aug;37:14-8. doi: 10.1016/j.ijid.2015.06.003.

Galea SA, Sweet A, Beninger P, Steinberg SP, Larussa PS, Gershon AA, Sharrar RG. The safety profile of varicella vaccine: a 10-year review. J Infect Dis. 2008 Mar 1;197 Suppl 2:S165-9. doi: 10.1086/522125.

Goldman GS, King PG. Review of the United States universal varicella vaccination program: Herpes zoster incidence rates, cost-effectiveness, and vaccine efficacy based primarily on the Antelope Valley Varicella Active Surveillance Project data. Vaccine. 2013 Mar 25; 31(13): 1680–1694. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.05.050

Heath G, Depledge DP, Brown JR, Hale AD, Tutil H, Williams R, Breuer J. Acute Retinal Necrosis Caused by the Zoster Vaccine Virus. Clin Infect Dis. 2017 Nov 29;65(12):2122-2125. doi: 10.1093/cid/cix683.

Jenke AC, Klein S, Baiker A, Wirth S, Sander M, Noelting C, Boecher O, Vizoso-Pinto MG. Serologic analysis of the IgG antibody response in children with varicella zoster virus wild-type infection and vaccination. Pediatr Infect Dis J. 2012 Nov;31(11):1148-52. doi: 10.1097/INF.0b013e31826bac27.

Klein NP, Fireman B, Yih WK, Lewis E, Kulldorff M, Ray P, Baxter R, Hambidge S, Nordin J, Naleway A, Belongia EA, Lieu T, Baggs J, Weintraub E; Vaccine Safety Datalink. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010 Jul;126(1):e1-8. doi: 10.1542/peds.2010-0665.

Kraft JN, Shaw JC. Varicella infection caused by Oka strain vaccine in a heart transplant recipient. Arch Dermatol. 2006 Jul;142(7):943-5.

LaRussa P, Steinberg S, Meurice F, Gershon A. Transmission of vaccine strain varicella-zoster virus from a healthy adult with vaccine-associated rash to susceptible household contacts. J Infect Dis. 1997 Oct;176(4):1072-5.

Leung J, Broder KR, Marin M. Severe varicella in persons vaccinated with varicella vaccine (breakthrough varicella): a systematic literature review. Expert Rev Vaccines. 2017 Apr;16(4):391-400. doi: 10.1080/14760584.2017.1294069.

Leung J, Siegel S, Jones JF, Schulte C, Blog D, Schmid DS, Bialek SR, Marin M. Fatal varicella due to the vaccine-strain varicella-zoster virus. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(1):146-9. doi: 10.4161/hv.26200.

Li X, Lin Y, Yao G, Wang Y. The Influence of Vaccine on Febrile Seizure. Curr Neuropharmacol. 2018;16(1):59-65. doi: 10.2174/1570159X15666170726115639.

Maves RC, Tripp MS, Dell TG, Bennett JW, Ahluwalia JS, Tamminga C, Baldwin JC, Starr CR, Grinkemeyer MD, Dempsey MP. Disseminated vaccine-strain varicella as initial presentation of the acquired immunodeficiency syndrome: a case report and review of the literature. J Clin Virol. 2014 Jan;59(1):63-6. doi: 10.1016/j.jcv.2013.10.027.

Медуницын НВ, Покровский ВИ, Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней, Москва, 2005, ISBN 5-9704-0061-0

Monfries N, Goldman RD. Prophylactic antipyretics for prevention of febrile seizures following vaccination. Can Fam Physician. 2017 Feb; 63(2): 128–130.

Ogunjimi B, Smits E, Hens N, Hens A, Lenders K, Ieven M, Van Tendeloo V, Van Damme P, Beutels P. Exploring the impact of exposure to primary varicella in children on varicella-zoster virus immunity of parents. Viral Immunol. 2011 Apr;24(2):151-7. doi: 10.1089/vim.2010.0031.

Ogunjimi B, Van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. PLoS One. 2013 Jun 21;8(6):e66485. doi: 10.1371/journal.pone.0066485.

Ogunjimi B, Willem L, Beutels P, Hens N. Integrating between-host transmission and within-host immunity to analyze the impact of varicella vaccination on zoster. Elife. 2015 Jul 11;4. doi: 10.7554/eLife.07116.

Salzman MB, Sharrar RG, Steinberg S, LaRussa P. Transmission of varicella-vaccine virus from a healthy 12-month-old child to his pregnant mother. J Pediatr. 1997 Jul;131(1 Pt 1):151-4.

Song H, Morley KW, Trowbridge RM, Butler DC, Liang MG, Gellis SE, Huang JT. Herpes zoster at the vaccination site in immunized healthy children. Pediatr Dermatol. 2018 Mar;35(2):230-233. doi: 10.1111/pde.13415.

Su JR, Leroy Z, Lewis PW, Haber P, Marin M, Leung J, Woo EJ, Shimabukuro TT. Safety of Second-Dose Single-Antigen Varicella Vaccine. Pediatrics. 2017 Mar;139(3). pii: e20162536. doi: 10.1542/peds.2016-2536.

Suo L, Lu L, Wang Q, Yang F, Wang X, Pang X, Marin M, Wang C. Varicella outbreak in a highly-vaccinated school population in Beijing, China during the voluntary two-dose era. Vaccine. 2017 Aug 3;35(34):4368-4373. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.06.065

Thomas SL, Wheeler JG, Hall AJ. Contacts with varicella or with children and protection against herpes zoster in adults: a case-control study. Lancet. 2002 Aug 31;360(9334):678-82.

Свързани публикации