Кръстосан имунитет срещу новия коронавирус?

коронавирус

коронавирус

Няколко сродни коронавируси (HCoV) са ендемични в човешката популация, предизвиквайки леки респираторни инфекции. Новият коронавирус SARS-CoV-2 е причинителят на коронавирусната болест от 2019 г. (COVID-19), зоонозна инфекция, която бързо се разпространи в световен мащаб, като при част от заболелите води до остър респираторен дистрес синдром. Счита се, че зоонотичното въвеждане – преминаване от животински гостоприемници към хора, на нови коронавируси възниква при липса на съществуващ имунитет в индивидите, но според някои изследвания може да се предположи кръстосана протекция срещу новия вирус, ако преди това човек е бил заразен от друг коронавирус или някои други инфекциозни агенти. Този възможно наличен кръстосан имунитет може да е една от предпоставките за влияние върху разпространението на инфекцията, както и за високата степен на безсимптомни носители или с леко протичащо заболяване, въпреки че са нужни още изследвания, за да бъде изяснен този въпрос. Кръстосаната защита е обект и на търсени възможности за разработка на имунотерапевтични и профилактични средства срещу SARS-CoV-2.

Паметови Т-клетки, индуцирани от предишни инфекции, могат да повлияят на хода на нови вирусни инфекции. Le Bert и съавтори (2020) показват в списание Nature, че дори 17 години след началото на SARS през 2003 г., възстановени пациенти все още притежават дълготрайни Т-клетки, реактивни към структурния нуклеокапсиден протеин (NP) на SARS, които демонстрират стабилна кръстосана реактивност към NP на SARS-CoV-2. Изненадващо, авторите често откриват специфични за SARS-CoV-2 Т-клетки и при индивиди без анамнеза за SARS, COVID-19 или контакт с пациенти на SARS/COVID-19. SARS-CoV-2 Т-клетките при незаразени донори проявяват различен модел на имунно доминиране, често насочени към кодираните за ORF-1 (отворена рамка за четене 1) неструктурни протеини (NSP) 7 и 13, които рядко се откриват при възстановени от COVID-19 и SARS пациенти. Епитопната характеристика на специфичните за NSP7 Т-клетки показва разпознаване на протеинови фрагменти със слаба хомология към причиняващи „обикновена настинка“ човешки коронавируси, но запазени сред бетакоранавирусите в животните. Инфекцията с бетакоронавируси предизвиква силен и дълготраен Т-клетъчен имунитет към NP, подкрепяйки идеята, че пациентите с COVID-19 ще развият дългосрочен Т-клетъчен имунитет. Важно е, че регионът ORF1 съдържа домени, които са изключително запазени сред много различни коронавируси. Разпространението на тези вируси в различни животински видове може да води до периодичен контакт с човека и впоследствие до индуциране на специфични за ORF1 Т-клетки с кръстосано-реактивна способност срещу SARS-CoV-2. При неекспонирани индивиди ORF1-специфични Т-клетки могат хипотетично да преустановят продукцията на вируси чрез лизиране на инфектирани от SARS-CoV-2 клетки преди формирането на зрели вириони. За разлика от това, при пациенти с COVID-19 и SARS, NP протеинът, който се произвежда изобилно в клетки, секретиращи зрели вириони, би следвало да доведе до преференциално усилване на NP-специфични Т-клетки.

Sekine и колеги (2020) проучват Т-клетъчните отговори към SARS-CoV-2 в голяма кохорта от неекспонирани индивиди, също в контактни на инфекция в семейна среда, както и при асимптомни индивиди или възстановяващи се след лек или остър COVID-19. Т-клетките, специфични за острата фаза на SARS-CoV-2, показват силно активиран цитотоксичен фенотип, корелиращ с тежестта на заболяването, докато характерните за възстановителната фаза на SAVS-CoV-2 Т-клетки са многофункционални и показват стволо-подобен паметов фенотип. Важното е, че специфичните за SARS-CoV-2 Т-клетки се откриват в серонегативни членове на семейството и при индивиди, които са асимптомни или с леко COVID-19 заболяване. Общата смъртност от COVID-19 е 0,5–3,5%, но повечето хора изглежда остават безсимптомни или развиват само леки симптоми по време на заболяването. Следователно е съществено в светлината на продължаващата пандемия да се определи дали хората с по-леки форми на COVID-19 развиват стабилен имунитет срещу SARS-CoV-2. Повечето изследвания за имунната защита срещу SARS-CoV-2 се фокусират върху индуцирането на неутрализиращи антитела, отговорите на антителата обаче не се откриват при всички пациенти, особено в тези с по-леки форми на COVID-19. За разлика от тях, паметовите Т-клетъчни отговори могат да съществуват в продължение на много години. Повечето индивиди в изследването, които са асимптомни или са с лек COVID-19, генерират силно функционални дълготрайни Т-клетъчни отговори, не рядко при относителното отсъствие на съответстващи хуморални (антитяло) отговори, освен това се предполага, че естествената експозиция или инфекция могат да предотвратят повтарящи се епизоди на тежък COVID-19.

Braun и съавтори (2020) изследват CD4+ Т-клетки, реактивни към шиповия гликопротеин (S) на SARS-CoV-2, в периферна кръв на пациенти с COVID-19 и неекспонирани на SARS-CoV-2 здрави донори (HD). Откриват SARS-CoV-2 S-реактивни CD4+ Т-клетки при 83% от изследваните пациенти с COVID-19, но също и при 35% от здравите донори, като при вторите е по-вероятно да са генерирани по време на минали срещи с ендемични коронавируси и значението им за защита от COVID-19 засега остава неясно. Въпреки това, ако приемем, че тези клетки имат защитна роля при SARS-CoV-2 инфекция, те могат да допринесат за разбирането на различните прояви на COVID-19 и поразителната устойчивост на деца и млади хора към симптоматична SARS-CoV-2 инфекция, коментират авторите в Nature. Особено децата в дневните центрове, но и младежите имат по-чести социални контакти от възрастните хора и по този начин сред тях може да има по-голяма честота на HCoV (коронавируси на „обикновената настинка“). Неутрализиращите антитела за SARS-CoV са свързани с възстановяване и те се откриват 12 месеца след заболяването. Въпреки това, трайността на неутрализиращите антитяло-отговори срещу SARS-CoV-2 остава неизвестна. Макар че антителата срещу HCoV могат да отшумят в рамките на месеци след заразяването, повторната HCoV-инфекция е съпътствана от нисък вирусен товар и краткотрайно отделяне на вируса, има само леки симптоми с кратка продължителност, насочващи към хуморално-независим остатъчен имунитет. Клетъчният имунитет все още не е проучен в този контекст. В миши модели обаче CD4+, както и CD8+ T-клетъчните отговори, насочени срещу структурни протеини като шиповия или нуклеокапсидния протеин на SARS-CoV, съществено допринасят за вирусния клирънс. Откритията в проучването може да имат значителни епидемиологични последици относно праговете на колективен имунитет и прогнозите за пандемията COVID-19.

Mateus и колеги (2020) идентифицират 142 човешки Т-клетъчни епитопи в генома на SARS-CoV-2 за улеснен анализ на специфичния му CD4+ Т-клетъчен репертоар, и демонстрират диапазон от предварително съществуващи паметови CD4+ Т-клетки, които са кръстосано-реактивни със сравним афинитет към SARS-CoV-2 и към нископатогенните коронавируси – HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 или HCoV-HKU1. По този начин, разнообразната Т-клетъчна памет на коронавирусите, които причиняват обикновена настинка, може да е в основата на поне част от обширната хетерогенност, наблюдавана при COVID-19.

Grifoni и съавтори (2020) съобщават, че Т-клетки реагират на стимулация със SARS-CoV-2 пептиди в проби, събрани преди началото на настоящата пандемия, предполагайки, че инфекции със сезонни коронавируси предизвикват Т-клетъчни отговори, които взаимодействат със SARS-CoV-2. Авторите откриват SARS-CoV-2 реактивни CD4+ Т-клетки в около 40%-60% от неекспонираните индивиди, което предполага кръстосано-реактивно разпознаване на Т-клетки между циркулиращите корнавируси на „обикновената настинка“ и SARS-CoV-2. Относно значението на кръстосано-реактивните Т-клетки, грипната имунология във връзка с пандемиите може да е поучителна. В контекста на грип H1N1 от 2009 г., предшестващ Т–клетъчен имунитет се открива при възрастното население, който се фокусира върху по-запазените вътрешни грипни вирусни протеини. Установено е, че присъствието на кръстосано-реактивни Т-клетки корелира с по-малко тежко заболяване. Степента на коронавирусен кръстосано-протективен имунитет в популацията може да има много съществено въздействие върху цялостния ход на пандемията от COVID-19 и динамиката на епидемиологията за години напред.

Намиращият се в шипчетата на коронавирусите протеин Spike (S, шип, шипов протеин) е повърхностният протеин, който се свързва чрез RBD (рецептор-свързващ домен) с рецептор ACE2 (човешки ангиотензин-конвертиращ ензим 2) на повърхността на приемната клетка. Той е и основна мишена за неутрализиращи антитела. Протеинът Spike (S) се състои от три големи домена. От своя страна, големият ектодомен се разделя на рецептор-свързваща субединица S1 и мембранно-сливаща субединица S2. Коронавирусът първо се свързва с рецептор на повърхността на клетката-гостоприемник чрез S1 (чрез намиращия се в S1 RBD) и след това свързва вирусните и клетъчните мембрани чрез S2, като по този начин доменът S1 играе основната роля за инвазията на вируса в неговия гостоприемник. Използвайки различни анализи за откриване на антитела, реагиращи с гликопротеина Spike на SARS-CoV-2, Ng и съавтори (2020) демонстрират наличие на имунитет в неинфектирани и неекспонирани на новия коронавирус индивиди, но с прекарана HCoV инфекция – около 10% от изследваните. Имунната кръстосана реактивност сред разпространените сезонни човешки коронавируси отдавна е хипотезирана като осигуряваща кръстосана защита, макар и преходна, срещу инфекция с различни HCoV типове. Наблюденията в изследването подкрепят модел, при който излагането на HCoVs предизвиква хуморален имунитет, който взаимодейства кръстосано с протеинови домени в други коронавируси, включително SARS-CoV-2. Cерумите на изследваните индивиди без COVID-19, но с предишни HCoV инфекции, проявяват специфична неутрализираща IgG активност срещу нуклеокапсидния (N) протеин и срещу субединицата S2 на Spike протеинa на SARS-CoV-2. За разлика от тези серуми, IgG антителата към S1 и RBD, и IgG, IgM и IgA антителата към S протеина са налични само при пациенти с COVID-19. Обстойните епидемиологични проучвания за предаване на HCoV сочат, че кръстосаният имунитет е малко вероятно да бъде напълно ефективен или дълготраен, което се подкрепя и от многократна реинфекция във всички възрастови групи, понякога дори с хомоложни HCoVs. Въпреки това, други проучвания съобщават, че предшестващият имунитет, предизвикан от един коронавирус, намалява трансмисията на хомоложни, и по-важно – на хетероложни HCoVs, и въздейства за облекчаване на симптомите, когато вирусното предаване не е предотвратено. Възможна промяна на тежестта на COVID-19 от предхождаща инфекция с HCoV може да отчете възрастовото разпределение на чувствителността към COVID-19, където по-високите проценти на HCoV инфекция при деца, отколкото при възрастни, корелират с относителна защита от COVID-19. Затова е наложително всеки положителен или отрицателен ефект от предшестващ HCoV имунитет върху естествения ход на SARS-CoV-2 инфекция да бъде напълно проучен.

Hoffmann и колеги (2020) коментират, че преболедувалите от SARS-CoV пациенти проявяват неутрализиращ антитяло-отговор, който може да се открие дори 24 месеца след инфекцията и той до голяма степен е насочен срещу шиповия S протеин на вируса. Настоящото изследване предоставя данни, че SARS-CoV-2 използва SARS-CoV рецептора ACE2 за навлизане в приемната клетка, и клетъчната серин протеаза TMPRSS2 за S-протеинова активация. Също така, повишените срещу SARS-CoV антитяло-отговори могат поне частично да защитят срещу инфекция от SARS-CoV-2, като кръстосано неутрализират навлизането на новия коронавирус в клетките, задвижвано от шиповия му протеин.

Множество моноклонални антитела, насочени към шиповия протеин на SARS-CoV-2, са идентифицирани от паметовите B-клетки на индивид, който е инфектиран със SARS-CoV през 2003 г., установяват Pinto и колеги (2020). Едно антитяло, наречено S309, мощно неутрализира SARS-CoV-2 и SARS-CoV псевдовирусите, както и автентичен SARS-CoV-2 чрез ангажиране на S рецептор-свързващия домен. Коктейли с антитела, включително S309 заедно с други антитела, допълнително засилват неутрализацията на SARS-CoV-2 и могат да ограничат появата на неутрализиращи мутанти. Тези резултати проправят пътя за използване на S309 и S309-съдържащи антителни комбинации за профилактика при лица с висок риск от експозиция или като терапия след експозиция за ограничение или лечение на тежко COVID-19 заболяване.

Ma и колеги (2020) посочват, че при здрави индивиди без излагане на коронавируса са наблюдавани SARS-CoV-2 реактивни Т-клетъчни имунни отговори, но тези индивиди имат антитела срещу нископатогенни коронавируси. Тази кръстосана имунна реактивност е насочена конкретно към вирусни протеини. За съжаление, това поражда опасения относно специфичността на серологичните тестове за антитела при оценката на SARS-CoV-2-разпространението. Това може да е от значение, особено в региони с нисък брой случаи (например извън епицентъра) и където фалшиво-позитивен резултат може да бъде причинен от кръстосана реактивност към антитела срещу нископатогенни коронавируси, като това вероятно драстично може да надцени реалното разрастване на SARS-CoV-2.

Според други автори влияние върху разпространението на вируса и тежестта на COVID-19 може да окаже предшестващ имунитет към инфекции и от несвързани с новия коронавирус патогени, например в ендемични за малария и латентна/активна туберкулоза страни (Kimuda et al., 2019; Nemeth et al., 2019; Harris & Rosemurgy, 2020; Muneer et al., 2020; Raham, 2020).


Цитирана литература ↓

Цитирана литература:
Braun J, Loyal L, Frentsch M, et al. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature. 2020 Jul. DOI: 10.1038/s41586-020-2598-9
Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 Jun;181(7):1489-1501.e15. DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.015
Harris RE, Rosemurgy AS. Inverse Association of COVID-19 and Malaria: Natural Immunity to SARSCoV-2 Infection?. Microbiol Infect Dis. 2020; 4(3): 1-3. DOI: 10.13140/RG.2.2.25232.23043
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Apr;181(2):271-280.e8. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052
Kimuda SG, Andia-Biraro I, Sebina I, et al. Mycobacterium tuberculosis infection boosts B cell responses to unrelated pathogens. bioRxiv; 2019. DOI: 10.1101/680058
Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K, et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2550-z
Ma Z, Li P, Ikram A, Pan Q. Does Cross-neutralization of SARS-CoV-2 Only Relate to High Pathogenic Coronaviruses? [published online ahead of print, 2020 Aug 8]. Trends Immunol. 2020;S1471-4906(20)30179-4. doi:10.1016/j.it.2020.08.002
Mateus J, Grifoni A, Tarke A, et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science (New York, N.Y.). 2020 Aug. DOI: 10.1126/science.abd3871
Muneer A, Kumari K, Tripathi M, et al.. Comparative analyses revealed reduced spread of COVID-19 in malaria endemic countries. medRxiv 2020.05.11.20097923; https://doi.org/10.1101/2020.05.11.20097923
Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, et al. Pre-existing and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans. bioRxiv; 2020. DOI: 10.1101/2020.05.14.095414
Nemeth J, Olson GS, Rothchild A, et al. Latent Mycobacterium tuberculosis infection provides protection for the host by changing the activation state of the innate immune system. bioRxiv; 2019. DOI: 10.1101/561126
Pinto D, Park Y, Beltramello M, et al. Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody. Nature 583, 290–295 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2349-y
Raham. Influence of Malaria Endemicity and Standardized TB Prevalence to BCG Coverage on Covid-19 Mortality. medRxiv 2020.09.09.20191684; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.09.20191684
Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O, et al. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. bioRxiv; 2020. DOI: 10.1101/2020.06.29.174888

Свързани публикации