Еволюция на множествената склероза след ваксината за хепатит Б

Ваксините

Еволюция на множествената склероза във Франция от началото на ваксинацията срещу хепатит Б

Автор: Dominique Le Houézec

Резюме
След въведената масова ваксинация против хепатит Б във Франция се наблюдава развитие на множествена склероза, понякога като последствие от ваксината, и това води до публикуване на множество международни епидемиологични проучвания. Тези проучвания са в резултат и от рязкото повишаване на годишния брой заболели от множествена склероза, докладвани на френското здравно осигуряване през средата на 90-те. 20 години след публикуването на тези официални данни, както и след появата на данните от Национална агенция по лекарствата, може да се направят някои ретроспективни изводи. Статистическите данни от тези източници показват значителна взаимовръзка между броя на поставените хепатит Б ваксини и докладваните случаи на множествена склероза, развита 1–2 години по–късно. Прилагането на критериите на Хил към тези данни показва наличието на причинно–следствена връзка между ваксината срещу хепатит Б и множествената склероза.

Въведение
Първите съмнения, свързани с ваксината като възможна причина за развитието на множествена склероза (МС), са формулирани от Милър преди повече от половин век [1]. Хепатитната ваксина винаги се е свързвала с множество притеснения, особено във Франция, където масовата ваксинация против хепатит Б се прави за много кратък период от време. През 1992 г. Световната здравна оргнизация (СЗО) препоръчва прилагането на универсална ХепБ ваксина за всички невръстни деца с цел изкореняването вируса на хепатит Б. СЗО обявява, че ваксинирането в тийнейджърска възраст може да бъде прилагано като допълнение или вместо ваксинирането на малки деца в страните с ниска епидемичност. През 1994 г. френските здравни власти започват национална кампания за ваксинация на всички ученици през първата им година в средното училище. Следващата година хепатит Б ваксината се добавя и към националната имунизационна програма за всички бебета и младежи. Тази засилена кампания много бързо надминава очакваните резултати, след като започва да насърчава масовото ваксиниране и на възрастното население, а ваксинацията на децата остава на второстепенен план. Резултатът от това е безпрецедентна „вълна“ от имунизации при възрастните – 20 милиона французи биват ваксинирани срещу хепатит Б само в рамките на 4 години – от 1994 до 1997.

Случаите на множествена склероза при ваксинирани възрастни веднага биват докладвани на Френската национална лекарствена система (ANSM), която започва разследване. То е започнато през 1994 г. и вече тече, когато през 1998-ма френските медии пишат за възможното развитие на множествена склероза след ваксиниране. Същата година френските здравни власти внезапно прекратяват рутинните ваксинации на младежи, провеждани в училищата, а ваксинирането на възрастни започва да намалява обхвата си.

В продължение на десетилетие няколко епидемиологични проучвания проследяват връзката между ваксината ХепБ и множествената склероза при възрастни. Повечето публикации описват липсата на връзка [2-6] или леко повишен риск, който обаче не е достатъчно висок, за да стигне статистическите нива [7-9]. Същевременно обаче се създават и по–различни мнения.

По искане на френската фармакологична асоциация Д. Косталиола прави проучване, което има за цел да представи количествено доколко данните в публикацията на Фуриер [8] са по–ниско отчетени. Това така и непубликувано проучване чрез метода на „улавяне и повторно улавяне“ показва, че реалният брой случаи на множествена склероза, свързани с ваксината, е 2–2.5 пъти по–голям в сравнения с официално регистрирания брой [10]. Тази допълнителна калкулация придава значителна тежест на публикацията на Фуриер [8]. Друго епидемиологично проучване на случаите с цел оценка на сериозните постваксинални нежелани реакции, регистрирани в САЩ, се осъществява чрез системата за отчитане от базата данни VAERS. Ваксинираните с ХепБ възрастни показват значително по–висок риск за развитие на множествена склероза (OR 5.2; CI 1.9–20) (бел.ред – OR, odds ratio – коефициент на вероятностите; CI е доверителен интервал) в сравнение в сравнение с група, която е възрастово и полово равностойна, но не е подложена на ваксинация, съдържаща тетанус. [11]. При възрастните, ваксинирани с HB, има значително по-висок коефициент на заболяване (OR) за MS (OR 5.2; CI 1.9-20) в сравнение с група, която е възрастово е полово равностойна, но не е подложена на ваксинация, съдържаща тетанус. Докладът на Херман се основава на проучване случай-контрола в Обединеното Кралство, позоваващо се на базата данни за проучванията от общопрактикуващите лекари (GPRD). Този доклад открива повишен риск (3.1 при доверителен интервал 1.5–6.3) от множествена склероза в рамките на 3 години след поставянето на хепБ ваксина [12]. По сходен начин френско проучване на демиелинизацията при децата [13] показва, че администрирането на ваксина Енжерикс Б е свързано с повишение на потвърдените случаи множествена склероза след 3-годишна възраст.

Базирано на изброените доклади, ние сравнихме времево поставянето на ХепБ ваксина и случаите на МС при френското население, като използвахме официалните данни, събрани от Френската национална лекарствена система (ANSM) и Националното здравно осигуряване (CNAM). Резултатите потвърждават валидна за цялото население връзка между броя ваксинации и броя случаи на множествена склероза, съобщени към лекарствената система 1-2 години след ваксинация, както и цялостно увеличаване на идентифицираните случаи на МС в страната.

Материали и методи*
Бази данни
Сравнихме данните от 2 независими бази данни: Националното здравно осигуряване (CNAM) (14) и Френската национална лекарствена система (ANSM) [15].

Национално здравно осигуряване (CNAM)
Всяка година френските общозастрахователни дружества предоставят броя на новите случаи на МС, които са напълно обезщетени. Тези данни могат да се видят в интернет на уебсайта на Национално здравно осигуряване [14]. Пострадалите хора са голям процент от здравно осигуреното население (83% от френското население през 1996).

Френска национална лекарствена система (ANSM)
Тази организация следи докладите за спонтанни нежелани реакции след ваксинация от въвеждането на ваксината против Хепатит Б (1981) досега. Най–често докладваните болести са неврологични увреждания на миелиновата обвивка, за които общоприето се използва термина демиелинизиращи заболявания. Когато се повторят поне 2 пристъпа на демиелинизация, клиничното наименование на състоянието е вече множествена склероза. Когато неврологичното увреждане остане единично, без да се разпространява пространствено или времево, говорим за демиелинизация на централната нервна система.

Фармакологичното наблюдение във Франция се базира на „спонтанно докладване“ на нежелани лекарствени реакции. Това позволява установяване на възможна връзка, както и правилното съотнасяне на сигналите. Тази система обаче подценява реалната честота на нежеланите реакции (докладват се 1-10% от тежките нежелани реакции) [16].

От друга страна, през 1997 г. REVAHB – Асоциацията на пострадалите от ХепБ ваксината, позволи подаването на такива спонтанни доклади и за потенциални странични ефекти. От създаването си досега Асоциацията е подала повече от 2000 индивидуални доклади за хора, които страдат от неврологичен проблем след постваксинална димиелинизация. Въпреки това, около една трета от тези сигнали не се признават от Френската национална лекарствена система (класифицират се като „недокументирани“). Това става в случаите, когато лекарят не е отговорил на въпросника за диагностициране, който получава от лекарствената система. Разбира се, процентът на непълно документирани случаи е очевидна причина за официално по–малко доклади.

Статистически анализи
Използвахме R–статистически софтуер, за да изчислим корелациите и да направим линейни регресии.

Резултати*
Анализ на данните от Националното здравно осигуряване (CNAM)
Броят случаи на множествена склероза е много стабилен до 1993 г. – около 2500 нови случая годишно. През следващите години и особено след 1996 г. се забелязва прогресивно покачване на броя нови случаи на МС, съобщени на Здравното осигуряване. Нарастват до около 4500 случая през 2003 г. и остават постоянни след това.

Годишният брой инциденти е 5.3/105 през 1993-та и се повишава до 8.7/105 осигурени хора само десетилетие по–късно (фиг.1), което в проценти означава 65% увеличение за 10 години. Тези данни съвпадат и с епидемиологичните данни, публикувани в страната. Ако трябва да сме точни, според представителна извадка от Бургундска област случаите на МС във Франция се оценяват на около 4.3/105 жители през периода 1993–1997 г. [17]. Същият екип преоценява случаите на 8.8/105 жители за периода 2001–2007 с данни от Френското национално осигуряване [18].

Епидемиологичните проучвания, измерващи широкото разпространение на тази болест, показват увеличение със същата величина. Същата тази фигура показва 40/105 осигурени хора през 1994, когато започва кампанията за масова ваксинация [19]. Броят бързо нараства до 95/105  12 години по–късно [20].
Анализ на данните от Френската национална лекарствена система (ANSM)

От въвеждането на ХепБ ваксината във Франция до 1 декември 2010 г. Френската лекарствена система е отчела 1650 демиелинизиращи заболявания, включително 1418 случая на множествена склероза. Към 1 септември 2011 г. данните са достъпни онлайн в сайта на системата към Френската комисия за фармакологично наблюдение [15]. Ако нарисуваме кривата на разпространение на МС случаите, съобщавани всяка година на ANSM след поставяне на ваксината, виждаме, че тяхното разпределение не е нито линейно, нито редовно, а напротив (Фиг 2). Наблюдава се бум на докладваните случаи на МС през 1995 г. (229 докладвани случаи) и през 1996 (246 случаи). Този бум на постваксинални неврологични увреждания през периода 1994–1998 г. съответства с едногодишен интервал на старта на кампанията и голямата реклама на ваксината за ХепБ във Франция (с кулминация през 1995, когато са продадени 23 милиона дози ваксина).

Данните за случаите на МС след 2002 г. са трудни за коригиране. Тогава се наблюдава значителна разлика между теоретичните последователности (модели) и действителната последователност. Това може да бъде обяснено с факта, че описаният от Националната лекарствена система брой ваксини се променя в по-малко точна сума, той бива закръглен и приблизителен. Освен това от 1999 г. насам таргет групата за ваксинации са малките деца. Ваксинацията на възрастни става рядкост, прилага се само при високорискови групи. По този начин броят докладвани случаи на МС става все по–подценяван през годините. Проблемът, свързан с появата на постваксинална множествена склероза се дискутира широко през годините 1996–1999. В последствие проблемът става тривиален и се забравя през следващите годините. От този период насам надделява тенденцията да не се докладва толкова. Самите пострадали невинаги напомнят на лекаря си, че им е била поставена ваксината за ХепБ няколко седмици или месеци преди да се появи нежеланата реакция.

Дискусия
Можем ли да установим взаимовръзка между тези резултати и критерия на Хил [21]? Има ли причинно-следствена връзка между ХепБ ваксинацията и случаите на множествена склероза във Франция? Критерият на Хил за взаимовръзка включва 9 елемента, описани в таблица 1. Ще разгледаме в детайли само най–важния критерий в текста, тъй като останалите са просто библиографски референции, описани в тази таблица.

Таблица 1 Изследване на критерия на Хил
КритерийРезултатКоментар
1. Сила на взаимовръзката (подходящи статистически тестове)ДаВиж текст
2. Последователност на наблюдаваната взаимовръзкаДаВиж текст
3. Специфичност на взаимовръзкатаНеНе се отнася за болести като МС
4. Времеви отношения на взаимовръзкатаДаВиж текст
5. Биологичен градиент или крива доза-отговорНеПриемлива, когато „дори незначителното наличие на даден фактор може да предизвика ефект“ [21]
6. Биологична правдоподобностДаВиж текст
7. Съгласуваност спрямо настоящите познанияДаВъзможна роля на алуминиевите адюванти във ваксината [22]
8. Експериментални и полуекспериментални доказателстваДаВключително експерименталния алергичен енцефаломиелит [23,24]
9. Аналогия със сходни доказателстваДаРазвитие на Синдрома на Гилен–Баре след ваксинация ХепБ [25]

 

Настоящият доклад покрива първия критерий. Статистически значима е асоциацията между официлно докладваните случаи на множествена склероза (Yt + 2) и продадените ХепБ ваксини 1–2 години преди настъпването им (p < 0.01 за продадени ваксини 2 години преди (Xt) и p < 0.05 за продадени ваксини 1 година преди (Xt + 1); коригирани с R2 = 0.9497). Въпреки че тук демонстрираме статистическата връзка между броя продадени ваксини и официално докладвани случаи на МС, това не е достатъчно, за да се потвърди абсолютната причинно-следствена връзка между двете. Това обаче е силен сигнал, поради който се налага да се направят още епидемиологични проучвания.

Сигурната и статистически значима взаимовръзка между ХепБ ваксината и случаите на множествена склероза се наблюдава повсеместно на различни места, при различни условия и време (критерий 2).

Първо, този резултат съответства на проучването случай-контрола на Хенан [12], което открива повишен риск от МС (OR 3.1; CI 1.5–6.3) 3 години след поставянето на ваксината ХепБ във английското население. Освен това, в същото проучване рискът е дори по–висок когато имунизацията е поставена 2 или 3 години преди първите симптоми на МС (OR 4.1; CI 1.3–13.6).

Резултатите от контролираните проучвания, проведени в САЩ от Гайер [11], също съответстват с френските фармакологични данни. Наблюдава се значителна промяна в риска да се развие множествена склероза след ХепБ ваксина според базата данни на VAERS (Американската система за докладване на постваксинални реакции) (OR 5.2, p < 0.0003; CI 1.9–20).

Проучването на Костаджиола [10] описва по–нисък брой докладвани случаи на МС по време на разглеждания период (1994–1996) от епидемиологично проучване, поискано от френската лекарствена агенция [9]. Комбинацията от тези 2 проучвания показва, че реалният брой случаи е значително по–голям (R = 1.66) от очаквания брой случаи на МС през 3-годишния период на проследяване.

Повечето публикации, в които се описва, че няма връзка между ваксината и последващо развитие на множествена склероза [2-5], са получили финансиране от фармацевтичната индустрия. Друга критика към някои от проучванията с контролни групи е свързана с ограничен им период на провеждане (2–24 месеца) [4,7,9]. Още повече че докладът на Хернан [12] показва, че връзката между МС и ваксината ХепБ става значителна едва 2–3 години след имунизацията, докато през първата година се наблюдава негативен резултат при изследването на тази връзка (OR 1.8; CI 0.5–6.3).

Контролираното проучване, проведено от Ашерио, относно здравето на медицинските сестри [4], показва някои отклонения. Данните са оценявани чрез въпросници, но тяхното събиране е ретроспективно – това се отнася както за информацията за ваксиналния статус, така и за датата, на която за първи път се появяват симптоми на болестта. Прилагането на ретроспективен метод може да доведе до пристрастна селекция, която от своя страна да опорочи проучването или да подбере само дадена популация (например медицински сестри) [26].
Като заключение, мета–анализът [27], базиран на 6 епидемиологични случай-контрола проучвания [4-7,11,12], не открива значителна промяна в риска от заболяване от множествена склероза след ваксинация с ХепБ при възрастни (OR 0.92; CI 0.84–1.004). Това проучване също подлежи на критика. Изненадващо, статистическото изчисляване на този мета-анализ придава незначителна стойност на проучването на Хернан [12] с OR 1 (CI 0.5-2.1), като взема за индексова дата тази, на която е диагностициран случая, вместо да вземе датата на проява на първите симпроми, както е направил авторът на проучването. Самият Хернан пише [12]: „Използването на дати, които са след действителната дата на поява на първите симптоми, може да доведе до заблуждаващо намаляване на OR при остри експонации, каквито са ваксините“. В допълнение, най-значимото изследване на Гайер [11] е премахнато, тъй като авторите го определят като „източник на хетерогенност“. Пренебрегването на проучване с положителен резултат и подмяната на резултата на друго проучване позволяват получаването на съвсем друг негативен резултат (спрямо причинно–следствената връзка между ваксината ХепБ и МС).

Най–общо казано ние сме наясно, че ниският риск от нежелана постваксинална реакция не може да се покаже чрез проучвания с малко статистическо значение поради малкия брой пострадали хора. Следователно резултатите, получени в население от над 20 милиона ваксинирани лица би трябвало да привлекат внимание и да провокират допълнителни епидемиологични проучвания. Освен това, проучвания с кратък период на постваксинално проследяване не могат да бъдат адекватни, тъй като те не успяват да вземат предвид дългата биоустойчивост в тялото на имуностимулиращите съставки във ваксината (като алуминиев хидроксид). В този аспект ваксините са различни от правилото, което обикновено се прилага при проследяване на странични ефекти от лекарства.

Времевата връзка (критерий 4) очевидно съществува в този случай. Годишният брой регистрирани случаи на МС от Френската застрахователна система е стабилен до 1995 – около 5.5/105. Той рязко се повишава през 1996 и се стабилизира на около 8/105 през 1998. Но това рязко повишение (65%) е пряко свързано с огромно повишаване на броя продадени ваксини във Франция през 1995 и 1997 (Фиг. 1). Броят на докладваните случаи на МС, настъпили след масовото ваксиниране с ХепБ, следва почти същото повишаване със закъснение между 1 и 2 години (Фиг. 2). Освен това някои доклади описват рецидиви на множествена склероза, предизвикани от повторно инжектиране на ваксината ХепБ [28, 29].

Официалното обяснение за увеличаването на честотата е многозначително. От една страна за това допринася по–добрият скрининг за множествена склероза, като диагностицирането става по–лесно и бързо чрез използване на радиологични данни от магнитно–резонансна томография. Това обяснение е съмнително. Тази нова радиологична техника започва да се развива постепенно във френските болници през 1990 г., т.е. преди очевидно увеличените случаи на МС, регистрирани от Френската национално застраховане (1996 г.). В противен случай, ако тази по-ранна диагностика беше наистина свързана с повишената честота на МС, трябваше да наблюдаваме намаляване на средната възраст на новодиагностицираните случаи. А такова явление не се наблюдава [30].

Вторият фактор е свързан с промяна в портокола за лечение през този период, свързана с въвеждането на интерферон-бета през 1995 г. Това е иновативно и много скъпо лекарство, което принуждава лекарите бързо да търсят пълно покритие от Френската здравно-осигурителна система. През 2004 се появява ново лекарство (Glatiramer) с приложение при най–често срещаната форма на множествена склероза (пристъпно-ремитентна множествена склероза). Въпреки това случаите на МС, регистрирани от Националното здравно осигуряване, не се повишават нито през същата, нито през следващата година. Случаите остават същия брой. Тези факти самостоятелно не могат да дадат яснота за наблюдаваното изключително бързо повишение на случаите на множествена склероза (с 65% за 4 години).

Трябва да се търси и трети фактор, за да се обясни внезапното увеличение на заболеваемостта от МС. Сериозно внимание трябва да се обърне на фактора, свързан с промените в етиологичната среда (бел. ред. причините, водещи до възникването на болестния процес). Това е причината, свързана с възможния принос на ваксинацията против хепатит Б, приложена масово във Франция и за съвсем кратко време – около 20 милиона човека биват ваксинирани само за 4 години. Интересно е да се сравнят тези данни с такива от страни, в които рутинните ваксинации не са препоръчителни. В началото на 90-те години случаите на МС в Норвегия са повече отлколкото във Франция (8.7/105 между 1990 и 1995). В следващите години те започват бавно да спадат (7.2/105 от 1996 до 2000) [31]. В провинция Вермланд (Швеция) броят на МС не се променя (6.4/105) през периодите 1991–1995 и 1996–2000 [32].

Специфичността (критерий 3) е вероятен критерий само за строго определена популация на специфично място и болест. Това често не е валидно за болести като МС. Влияние върху случаите на МС със сигурност оказват генетичните рискове (HLA-DR2 ген), околната среда (недостиг на витамин D) и инфекциозните фактори (вирус на Епщайн-бар, ендогенни ретровируси), въпреки че етиологията и патофизиологията на заболяването не са напълно изучени. Трябва да споменем наличието на други генетични фактори и фактори на околната среда, които също биха могли да допринесат за повишения брой заболели от множествена склероза.

Биологична вероятност (критерий 6): Правдоподобен механизъм между причинител и резултат би бил полезен. Има ли тълкувания дали съществува правдоподобен механизъм, според който ваксините и по–конкретно Хеп Б могат да нанесат вреди? Този проблем е широко изучаван през последните години. Известни са различни аспекти на случайната и времевата взаимосвързаност между ваксините и автоимунните заболявания. Също така са известни и възможните механизми, чрез които различните компоненти на ваксините могат да предизвикат автоимунни заболявания [33]. За начална хипотеза може да се използва сходството между протеин S (използван във ваксината против ХепБ) и някои миелинови протеини като PLP (протеолипидни протеини) [34]. Друга интересна хипотеза е свързана с евентуално замърсяване с малки ХБ вирусни полимеразни протеини (бел.ред – вирусната полимераза е ензим, участващ в репликацията на вирусите). Известно ни е, че вирусната ХБ полимераза има значителни аминокиселинни сходства с тези на човешкия миелинов основен протеин (MBP) [35]. Този процес се нарича молекулярна мимикрия: чужд антиген, който има подобна последователност или структурни прилики с антигените на гостоприемника.

Друг начин за изследване на биологичната правдоподобност е да се вземе предвид метаболизма на ваксиналните адюванти в човешкото тяло. Вече е добре установена дългосрочната устойчивост на ваксиналните алуминиеви адюванти на инжекционното място [36]. Още повече, че преминаването на алуминиеви частици от мускулите към мозъка е доказано при опити с животни [37]. Наскоро бе открит и нов синдром, наречен автоимунен/възпалителен синдром, индуциран от адюванти (ASIA). Този синдром групира 4 сходни болести [38]. Преди тези болести (силиконоза, синдром на войната в Персийския залив, синдром на макрофаген миофасцит и постваксинални феномени) са били свързвани с преживяно излагане на имунни адюванти (силикон, алуминиеви соли). В друга публикация същите автори установяват общи клинични характеристики на критериите за ASIA сред 93 пациенти, диагностицирани с имуно–медиирани заболявания след ваксинация за хепатит Б. Това предполага, че тези заболявания имат обща характеристика [39].

Заключения
Данните от Франция показват сигурен статистически знак за причинно–следствена връзка между поставянето на ваксината за хепатит Б и появата на множествена склероза, като максималната взаимна последователност е в рамките на 2 години след ваксинацията. Вероятно има значение и влиянието на други фактори (въвеждането на магнитния резонанс, използването на интерферон-бета). Ретроспективността на това проучване е негов недостатък, тъй като поради нея може да има отклонения от действителността. Силната страна на проучването е, че е изцяло базирано на неоспорими официални данни за голяма популация и данните са събирани около 12 години. Появата на такава грандиозна „ваксинална вълна“ във Франция остава единственото подобно явление. Засиленото лобиране през периода 1994–1997 година довежда до концентрация на възможно най–много ваксинирани за най–кратък период от време. Тази особеност е вероятното обяснение за появата на проблема, свързан с постваксинална множествена склероза, особено силно регистриран в тази държава.

В повечето епидемиологични проучвания не се измерва ниската честота на тази странична реакция, която в този случай става съвсем очевидна поради недоброволния, но изключително мащабен експеримент, който е бил проведен върху една трета от френското население. Всичко това създава очаквания, че трябва да се направят последващи епидемиологични проучвания, особено разглеждащи данните от френската здравна институция. В интерес на истината, CNAM има информация за милиони здравно осигурени хора в продължение на много години и тя би била много полезна, ако имахме по-лесен достъп.

*С някои съкращения

Източник:
Dominique Le Houézec. Evolution of multiple sclerosis in France since the beginning of hepatitis B vaccination. Immunol Res. 2014; 60(2-3): 219–225. doi: 10.1007/s12026-014-8574-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4266455/

Цитирана литература в статията:
1. Miller H, Cendrowski W, Schapira K. Multiple sclerosis and vaccination. Br Med J. 1967;2:210–213. doi: 10.1136/bmj.2.5546.210.
2. Zipp F, Weil JG, Einhaulp KM. No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination. Nat Med. 1999
3. Sadovnick AD, Scheifele DW. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis. Lancet. 2000
4. Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med. 2001
5. DeStephano F, Verstraeten T, Jackson LA, et al. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol. 2003
6. Ramagopalan SV, Valdar W, Dyment DA, et al. Canadian Collaborative Study Group. Association of infectious mononucleosis with multiple sclerosis. A population-based study. Neuroepidemiology. 2008. doi:10.1159/000201564.
7. Touze E, Fourrier A, Rue-Fenouche C, Ronde-Oustau V, Begaud B, Alperovitch A. Hepatitis B vaccination and first central nervous system demyelinating event: a case–control study. Neuroepidemiology. 2002
8. Sturkenboom MCJM, Abenhaim L, Wolfson C, Roullet E, Heinzlef O, Gout O. Vaccinations, demyelination and multiple sclerosis study, a population-based study (VDAMS): a population-based study in the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 1999;8:S170–S171.
9. Fourrier A, Begaud B, Alperovitch A, Verdier-Taillefer MH, Touze E, Imbs JL. Hepatitis B vaccine and first episodes of central nervous system demyelinating disorders: a comparison between reported and expected number of cases. Br J Clin Pharmacol. 2001
10. ANSM. Vaccination anti-Hépatite B, mise à jour des données et des études de pharmacovigilance. Février 2000 (in French).  Accessed 31 Oct 2014.
11. Geier DA, Geier MR. A case-control study of serious autoimmune adverse events following hepatitis B immunization. Autoimmunity. 2005
12. Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. Neurology. 2004
13. Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccine and the risk of CSN inflammatory demyelination in childhood. Neurology. 2009
14. CNAM. Nouveaux cas des affections de longue durée (ALD 30) de 1990 à 2006 – France entière. (in French).  (2007). Accessed 31 Oct 2014.
15. ANSM. Commission nationale de pharmacovigilance. Compte-rendu de la réunion du 27 septembre 2011 (in French) (2011). Accessed 31 Oct 2014.
16. Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Jonville-Bera AP, Beau-Salinas F. Pharmacovigilance of vaccines. Arch Pediatr. 2006
17. Moreau T, Manceau E, Lucas B, Lemesle M, Urbinelli R, Giroud M. Incidence of multiple sclerosis in Dijon, France: a population-based ascertainment. Neurol Res. 2000;22:156–159.
18. Fromont A, Binquet C, Sauleau E, et al. National estimate of multiple sclerosis incidence in France (2001–2007) Mult Scler. 2012
19. Fender P, Paita M, Ganay D. Prevalence of thirty long term disorders for French health insurance members in 1994. Rev Epidemiol Santé Publique. 1997;45:454–464.
20. Fromont A. Geographic variations of multiple sclerosis in France. Brain. 2010
21. Hill AB. Proc R Soc Med. 1965;58:295–300.
22. Exley C, Mamutse G, Korchazhkina O, et al. Elevated urinary excretion of aluminium and iron in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2006
23. Fujinami RS, Oldstone MB. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science. 1985
24. Olson J, Croxford J, Miller S. Virus-induced autoimmunity: potential role of viruses in initiation, perpetuation, and progression of T-cell-mediated autoimmune disease. Viral Immunol. 2001
25. Shaw FE, Jr, Graham DJ, Guess HA, et al. Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am J Epidemiol. 1988;127:337–352.
26. Bégaud B, Alpérovitch A. Vaccinations and multiple sclerosis. New Engl J Med. 2001
27. Farez MF, Correale J. Immunizations and risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2011
28. Kaplanski G, Retornaz F, Durand J, Soubeyrand J. Central nervous system demyelination after vaccination against hepatitis B and HLA haplotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995;58:758–759. doi: 10.1136/jnnp.58.6.758-a.
29. Konstantinou D, Paschalis C, Maraziotis T, Dimopoulos P, Bassaris H, Skoutelis A. Two episodes of leukoencephalitis associated with recombinant hepatitis B vaccination in a single patient. Clin Infect Dis. 2001
30. Debouverie M. Increasing incidence of multiple sclerosis among women in Lorraine, Eastern France. Mult Scler. 2007
31. Smestad C, Sandvik L, Holmoy T, Harbo HF, Celius EG. Marked differences in prevalence of multiple sclerosis between ethnic groups in Oslo, Norway. J. Neurol. 2008
32. Boström I, Callander M, Kurtzke JF, Landtblom AM. High prevalence of multiple sclerosis in the Swedish county of Värmland. Mult Scler. 2009
33. Agmon-Levin N, Paz Z, Israeli E, Shoenfeld Y. Vaccines and autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2009
34. Liblau R, Gautam AM. HLA, molecular mimicry and multiple sclerosis. Rev Immunogenet. 2000;2:95–104.
35. Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination: could minute contamination of the vaccine by partial hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Med Hypotheses. 2005. doi:10.1016/j.mehy.2005.02.044.
36. Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, et al. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001. doi:10.1093/brain/124.9.1821.
37. Khan Z, Combadière C, Authier FJ, et al. Slow CCL2-dependent translocation of biopersistent particles from muscle to brain. BMC Med. 2013
38. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. “ASIA”—autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. 2011
39. Zafrir Y, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y. Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of “Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants” (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus. 2012

Свързани публикации