Защо ваксината за човешки папилома вирус не е противоракова

ЧПВ ваксина

ЧПВ ваксина

ЧПВ ваксинаСпорната ЧПВ ваксина е обсъждана многократно в публичното пространство и научни публикации. Затова в следваща статия ще разгледаме подробно научни факти относно нейните характеристики, сериозни нежелани реакции и данни за ваксинирани заболели от рак жени, а сега ще акцентираме върху основателните мотиви на лекари и учени, оспорващи с научни доводи твърденията, че тази ваксина „предпазва“ от рак на маточната шийка и защо тя не трябва да се лансира като такава, тъй като няма никакви научни доказателства в тази посока.

Представяме на вниманието Ви преведен пълен текст на научна статия по темата:

Може ли ваксинацията срещу човешки папилома вирус да е смислена стратегия в Индия?

Автори: Sudeep Gupta, Rajendra A. Kerkar, Rajesh Dikshit, Rajendra A. Badwe

Резюме

Две ваксини, които предпазват от инфекция с някои от онкогенните човешки папилома вируси (HPV/ЧПВ), са лицензирани наскоро за употреба в много страни като част от техните популационно-базирани ваксинационни стратегии. Тези продукти обаче се популяризират като „ваксини срещу рак на маточната шийка“, основавайки се на неадекватни данни. По-конкретно, съществуват няколко опасения относно продължителността на имуногенността; продължителността на проследяването на изследваните участници; крайните фази, избрани за ваксиналните изпитвания; приложимостта на резултатите от изпитването към реалните популации; безопасността на тези продукти и тяхната рентабилност като вид интервенция върху общественото здраве. Освен това е малко вероятно ваксинацията да премахне необходимостта от създаване на стабилни и икономически ефективни програми за скрининг в страни като Индия. Статията ще разгледа различните аспекти на ваксинацията срещу ЧПВ от гледна точка на общественото здраве и най–вече от гледна точка на значението ѝ за Индия и други страни от Южна Азия.

Въведение

Въвеждането на ваксините за човешки папилома вирус (ЧПВ) в Индия през последните години предизвика много дискусии в медицинските среди и общественото здравеопазване. Изтъквани са аргументи както за, така и против стратегията за масово ваксиниране на популацията. Допълнително масло в огъня наля спирането на полевите опити на една от ваксините от страна на индийските регулатори през април 2010 г. поради предполагаеми нередности. Статията ще направи прагматичен преглед на наличните доказателства за ЧПВ ваксината и ще представи оценка за това дали тя е от значение за държава с нисък ресурс като Индия. Ще вземем предвид последните публикувани научни анализи на фаза 3 от профилактичните ваксини с ЧПВ вирусоподобни частици (HPV-VLP).

Ваксините

„Церварикс“ и „Гардасил“ са двете ЧПВ ваксини и са налични в Индия. Въпреки че имат еднаква концепция, те се различават в няколко аспекта. Церварикс е двувалентна и съдържа вирусоподобни частици от високорисковите онкогенни субтипа ЧПВ 16 и 18, които причиняват 70% от случаите на рак на маточната шийка в световен мащаб [1,2]. Гардасил също таргетира ЧПВ 16 и 18, но освен тях съдържа и вирусоподобни частици от ЧПВ 6 и 11, които причиняват почти 90% от външните генитални брадавици при мъжете и жените [3].

Изпитванията: фактите

По две изпитания на фаза 3 оценяват двете ваксини. За Гардасил това са FUTURE 1 и FUTURE 2 [4,5], а за Церварикс – PATRICIA [6] и Вaксиналното изпитване на ЧПВ в Коста Рика (CVT) [7]. Всичките изпитания са сравнително големи (5500 – 18500 ваксинирани), слепи, рандомизирани и контролирани изпитания върху млади жени (средна възраст 20 години, диапазон от 15 до 26 г). Всички участници и в двете направления на всяко изпитване са наблюдавани и високостепенните CIN лезии (цервикална интраепителна неоплазия, CIN II/III) са третирани според местните политики за управление. FUTURE II и PATRICIA приемат за крайна точка, показваща ефикасност, елиминирането на високостепенна дисплазия (CIN II/III), аденокарцином in situ (AIS) и рак на маточната шийка, свързан с ЧПВ 16/18. Изпитването FUTURE I включва също така свързани с ЧПВ 16/18/6/11 аногенитални брадавици и всички степени на вулвовагинална дисплазия като главни крайни точки за ефикасност.

Окончателните резултати от изпитанията FUTURE I/II и PATRICIA вече са налични [8,9,10] и включват анализи на различни подгрупи участници в изпитването, а именно протоколна група; група за лечение (ITT); и група на „наивните“, при които няма доказателства за изходни цитологични аномалии или преобладаваща ЧПВ инфекция. Изпитванията измерват намалената скорост (на 100 пациента спрямо години) в избраните крайни точки и използват този показател за изчисляване на цялостната ефикасност на ваксината.

Резултатите показват, че профилактичната ефикасност срещу високостепенни CIN лезии е голяма (95-100%) и в двете проучвания, но само в протоколните и нелекуваните кохорти. Ефикасността е била ниска в ITT – групата, подлежаща на лечение (45.1-45.7%). Въпреки че данните за ефикасността са впечатляващо високи в кохортата на „наивните”, има много малка вероятност която и да е ваксина да покаже съпоставима дългосрочна ефикасност, ако се използва в кампании за масова ваксинация в ранна възраст/юноши. Това се дължи на факта, че ЧПВ 16 и 18 по-често се откриват в CIN3 лезии, които се появяват относително рано след инцидентна инфекция. Същевременно CIN3 лезии, причинени от неваксинални типове ЧПВ, по принцип се появяват по-късно и е по-малко вероятно да се засекат до края на едно 4-годишно изпитване в сравнение с жизнения цикъл на жената [11]. Следва да се отбележи, че от гледна точка на общественото здраве, най-подходящата цифра за демонстриране на ефикасността на ваксината за ваксиналните типове ЧПВ е 47,2% от групата за лечение [8].

По отношение на крайните точки за дългосрочна имуногенност, при Церварикс са наблюдавани по-високи нива (антитела), отколкото установените при естествена инфекция или до 8.4 години [12]. Подобни резултати са докладвани и за Гардасил, подкрепени с някои данни, че имунната памет на тези антитела може да се подобри чрез реваксинация през 60-тия месец [13].

Релевантни ли са публикуваните от изпитванията факти за общественото здравеопазване в Индия?

Стандартната честота на инвазивния цервикален рак в Индия е 27 на 100 000 жени със смъртност от 15,2 на 100 000 жени [14]. Официалните данни от няколко популационни ракови регистри показват, че честотата на рак на маточната шийка постепенно намалява в градските и селските райони на Индия през последните две-три десетилетия при липса на скрининг или ваксинация. Макар точните причини за този спад да не са ясни, той вероятно се дължи на комбинация от фактори като по-добра хигиена и водоснабдяване, по-добро хранене, променящи се репродуктивни модели и др. Например, наскоро публикувано 30-годишно изследване на времевите тенденции, проведено в Мумбай, разкри средногодишен спад на честотата на цервикалния рак от 1,8% (95% CI 1,6-2,0%) между 1976 и 2005 г. [15]. Средният годишен спад е дори по-висок (2,8%) през последния период между 1991 г. и 2005 г. Стандартната честота на заболеваемост от рак на маточната шийка в Мумбай (на 100 000 жени на възраст 30-64 години) е 41,1 през 1976 г. и 26,6 през 2005 г. Подобни резултати са съобщени и от няколко други регистри в Индия. Очевидно е, че би било много по-продуктивно да се разберат и подсилят причините за тази тенденция, отколкото цялото население да се подложи на несигурна намеса, за която досега не е доказано, че предотвратява и един случай на цервикален рак или смърт от рак на маточната шийка.

Дали ЧПВ инфекцията и CIN са подходящите отправни точки при ваксиналните изпитвания?

Предотвратяването на инвазивния рак на маточната шийка не се счита за крайна цел в тези проучвания от фармацевтичната индустрия, тъй като размерът на извадката и продължителността на изпитването биха станали непрактични. Но защо размерът на изпитването би трябвало да е голям? Защото инвазивният рак е изключително рядко последствие от упорита ЧПВ инфекция!

Ако ракът е толкова рядко последствие, че изпитванията в полза на ваксината ще са възпрепятстващо дълги, то тогава правилно ли е използването на заместващи отправни точки (инфекция с ЧПВ), които много рядко водят до резултата, от който се интересуваме (рак)? Какво да кажем за CIN II/III като отправна точка?

Действителният сценарий е следният: около 90% от ЧПВ инфекциите се изчистват с времето. От останалите персистиращи 10% (потенциално водещи до CIN I) между 85% и 90% ще регресират спонтанно. Едва 5% от останалите 10-15% (от 10-те процента), които все още персистират, се развиват към по-висока степен на цервикална интраепителна неоплазия – CIN (II/III). Също така, CIN (II/III) може да се стабилизира и да изчезне с времето [16]. От онези, които все пак развиват CIN III, около 40% ще се развият като инвазивен рак през следващите 20-30 години [17,18,19]. От това изложение става съвсем ясно, че инфекцията с ЧПВ изключително рядко води до инвазивен рак при инфектирания индивид и това рядко явление се развива за период от десетилетия. Колко е оправдано ваксинирането на по-голямата част от хората днес, за да се защитят онези рядко срещани индивиди, които евентуално ще развият рак 20 години след инфекцията? А и когато това се случи, остава недоказано, че онези много редки случаи са всъщност защитени от рак. Ние все още не сме започнали да разглеждаме факта, че едва 70% от видовете рак са вследствие от включените във ваксината подтипове 16 и 18.

Единственото разумно заключение от изложеното до момента е, че е твърде прибързано да се преценява ефикасността на тези ваксини от гледна точка на общественото здраве.

Приложими ли са резултатите от изпитванията към действителните популации?

Двете изпитвания показват максимална профилактична ефикасност при превенцията на CIN III само в протоколните групи. Ефикасността пада рязко в ITT групите (за лечение). Това налага да се повтори, че всъщност анализите на ITT групите са тези, които вероятно отразяват действителната ефикасност на ваксинацията, защото те представят характеристиките на популацията, която ще бъде ваксинирана. Например, дали жените ще бъдат тествани за налична ЧПВ инфекция преди ваксинацията? Ако не, то тогава действителната ефикасност, дори само при вече обсъдените неподходящи крайни точки, би била напълно неадекватна от гледна точка на общественото здраве.

Какво да кажем за имуногенността и въздействието ѝ върху честотата на цервикален рак? Дали ваксинирането само отлага рака на маточната шийка вместо да го предотвратява?

На този етап няма данни, показващи дали Гардасил или Церварикс могат да предотвратят инвазивен карцином на маточната пийка, тъй като тестовият период е твърде кратък за оценка на дългосрочните ползи от ваксинацията срещу ЧПВ. Най-дългият период, за който има данни след фаза II на изпитванията на Гардасил и Церварикс, е съответно 5 и 8,4 години [20]. Въпреки че анализите на имуногенността в публикуваните данни предполагат продължителност на антитяло-отговорите 5-8 години след ваксинацията, ракът на маточната шийка се развива две до три десетилетия след появата на инфекцията. Минималното ниво на серумни антитела, необходими за предпазване на жените от генитална инфекция, не е установено, проследяването е кратко, нямаме данни за продължителността на вероятно поддържаните повишени антитяло-отговори и има нищожна информация за възможната нужда от подсилващи (бустер) дози и честотата на приложението им.

Ако предположим, че имунитетът спада 2-3 десетилетия след ваксинация (до момента не е доказано, че не спада), възможно ли е жените да станат податливи на инфекция/неоплазия/рак на по-късен етап от живота си? Тези страхове са основателни и това ясно личи от факта, че почти 35% от ваксинираните с Гардасил нямат изградени измерими антитела срещу ЧПВ 18 едва 5 години след ваксинация [21].

Моделиращи проучвания предполагат, че ваксините трябва да са почти 100% ефикасни в продължение на поне 15 години, за да предотврат инвазивни заболявания [22]. Необходими са дългосрочни проучвания, които да наблюдават както ефикасността, така и имунните титри за минимум 15 години, преди да може да се определи минималният имунен титър, необходим за защита.

Предразполагат ли ваксините към цервикална неоплазия при жени, които вече са инфектирани с ваксинозастъпени подтипове?

Факт, който никога не е обсъждан открито, е повишеният риск от развитие на CIN II/III след ваксиниране с Гардасил при жени, които вече са били заразени с подтиповете ЧПВ, предмет на ваксината. Данните от подгрупов анализ, предоставени от „Мерк“ на американската Агенция за храни и лекарства [23], показват, че при инфектираните индивиди честотата на CIN II/III е 11,1 ако са получили Gardasil, срещу 7,7 при получилите плацебо. Публикувани по-късно допълнителни данни засилват впечатлението, че жените, които вече са заразени с един от високорисковите подтипове, са изложени на повишен риск от развиване на CIN II/III след ваксиниране [24,25]. Най-малкото е необходимо тези жени да бъдат подложени на последващи проучвания, за да се изясни дали има такъв риск, преди да се препоръчва масова ваксинация без предварително тестване за наличие на ЧПВ.

Дали ваксините наистина са безопасни?

Тъй като ваксините се прилагат на здрави индивиди, от тях се очаква (съвсем правилно) да отговарят на най-високите стандарти за безопасност. Въпреки че двете ваксини са докладвани като безопасни, данните, събрани от Системата за докладване на нежелани реакции от ваксини (VAERS) в САЩ, показват, че честотата на сериозните странични реакции, свързани с Гардасил (4,3/100,000 дистрибутирани дози) е 2.5 пъти по-висока в сравнение със смъртността от цервикален рак за конкретната възраст. Процентът на сериозни нежелани реакции от Церварикс показва подобна тенденция. Пресметнато е, че данните за сериозните нежелани реакции, получени от базата данни VAERS, всъщност подценяват реалния процент на реакциите (отразяват само 1-10% от всички странични реакции в САЩ). Това е така, защото събирането на данни за VAERS изцяло зависи от пасивното съобщаване на такива реакции от страна на пострадалите [26, 27]. Има продължаващи опасения за безопасността на ваксината, свързани с няколко независими доклада за сериозни нежелани реакции, свързани с ЧПВ ваксинацията. Те включват смърт, конвулсии, синкоп, парестезия и парализа, синдром на Гилен-Баре, трансверзален миелит и други автоимунни демиелинизиращи неврологични последствия, стомашно-чревни смущения, анафилаксия и тромбоемболизъм [28,29,30,31,32,33,34,35].

В този контекст, здравият 16-годишен индивид е изложен на нулев риск да умре непосредствено от рак на маточната шийка, но е изправен пред малък, но реален риск от смърт или тежка инвалидност от ваксина, за която все още предстои да предотврати и един случай на този вид рак. Лекарите имат етичното задължение да предоставят изчерпателна информация за потенциалните ползи и рискове, свързани с ваксинирането на потенциалните пациенти. Въпреки че официални ваксинални практики съществуват в Австралия и Обединеното кралство, такива указания не съществуват в Индия и това е сериозна причина за безпокойство по отношение на масовата ваксинация в страната.

Рентабилни ли са ЧПВ ваксините?

Настоящите лицензирани ваксини ЧПВ са много скъпи и е малко вероятно страните с най-високи проценти на смъртност от цервикален рак (напр. Уганда, Нигерия и Гана) някога да се възползват от тях, ако предположим, че тези ваксини докажат своята ефикасност в превенцията на този вид рак. В страни с нисък ресурс като Индия, трябва да се имат предвид не само разходите за самите ваксини, но и тези за създаване на ваксинационна програма, т.е. осъществимост, достъпност и логистика на доставките на ваксини и т.н. Друго съображение е абсолютната необходимост от постваксинални прегледи и скрининг на маточната шийка, а такива не съществуват в Индия. Поради тези причини е трудно да се подкрепи насочването на публични средства в страната към масови кампании за имунизация с една от двете ЧПВ ваксини. Такова начинание не е оправдано нито с оглед на дългосрочните ползи за здравето (които все още са недоказани), нито от икономическа гледна точка.

От друга страна, в развитите страни с установен скрининг на рака на маточната шийка, програмите за ваксинация ще се окажат икономически ефективни само ако ваксината демонстрира пълна, доживотна ефикасност и достигне поне 75% покритие на целевото подрастващо население. Това е необходимо поради ниската честота на инвазивни заболявания в тези страни в резултат на ефективните програми за диагностика на рака. Представена така, рентабилността на ваксините и в тези страни остава под въпрос.

Може ли ЧПВ ваксинацията да замести нуждата от програма за скрининг на цервикалния рак в Индия?

В литературата няма данни, които да показват, че ваксинирането може да замести скрининга на рака на маточната шийка. Независимо за коя нация става въпрос, цервикалният скрининг винаги ще открива повече предракови и ракови заболявания, отколкото ваксинацията би могла да предотврати. Анализите на ефективността на разходите показват, че профилактичните изследвания за рак на шийката на матката е по-рентабилен, отколкото самата ваксинация или ваксинацията с последващо наблюдение [36, 37].

Заключения и въпроси

Поддръжниците на наличните ЧПВ ваксини би трябвало да отговорят на няколко въпроса:

  • Как, при наличието на нулеви доказателства, тези продукти се популяризират като ваксини за „рак на маточната шийка“?
  • Трябва ли регулаторните и здравните органи да разчитат единствено на данните, предоставени от производителите на ваксини, за да вземат решения за общественото здраве?
  • Ако честотата на рак на маточната шийка намалява в повечето части на Индия (и вече е много ниска в Западните популации), как масовата ваксинация, която ще „предпази“ след 30 години, е оправдана?
  • Не би ли трябвало да има задължително изискване потенциалните пациенти да бъдат предварително запознати с малко вероятните, но съвсем реални и сериозни рискове, свързани с ваксината?
  • Не следва ли създаването на финансово ефективни скрининг програми, като тези с цитологични и/или визуални методи на преглед, да бъде много по-висок приоритет за общественото здраве в Индия?

Безпристрастните отговори на тези въпроси ще помогнат за създаването на смислена стратегия за контрол над рака на маточната шийка в Индия и други развиващи се страни, които все още страдат от голям процент смъртност от тази болест. Стъпка в тази посока е скорошното представяне на резултатите от рандомизирано изследване в Мумбай, използващо Визуална инспекция с оцетна киселина (VIA) от опитни здравни работници, което доведе до значително намаляване на смъртността от рак на маточната шийка в изследваните групи [38].


Източник:
Gupta S, Kerkar RA, Dikshit R, Badwe RA. Is human papillomavirus vaccination likely to be a useful strategy in India? South Asian J Cancer. 2013 Oct-Dec; 2(4): 193–197.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3889025/

Свързани публикации